专利名称：N-3-芳酰胺-5-环丙烷螺环乙内酰脲衍生物及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种乙内酰脲衍生物及其制备方法和应用。
背景技术：
乙内酰脲(hydantoin)又称海因，自1861年被发现以来，一直吸引了人们的广泛 关注。有些乙内酰脲衍生物具有独特的药理活性，在医药方面有广泛的应用。其中，一种具 有代表性的是苯妥英钠，化学名5-乙基-5-苯基乙内酰脲，它是治疗癫痫的常见药物。但 是，临床发现长期服用苯妥英钠可引起牙龈增生，副作用大。20世纪80年代以来，随着对癫痫发病机制的深入研究，同时阐明了抗癫痫药的作 用机制，在此基础上设计了一些新抗癫痫药。目前国外已批准临床上应用的新抗癫痫药物 有唑尼沙胺、奥卡西平、拉莫三嗪、非氨酯、氨己烯酸、加巴喷丁、噻加宾、托吡酯8种，而在 国内上市的仅两种，即托吡酯(妥泰Topamax)和拉莫三嗪(Lamotrigine)。新抗癫痫药虽 然部分改善了一些抗癫痫药的缺点，但大多数新药仍可伴发某些特殊的不良反应，比如认 知功能障碍、急性眼部症状、严重的过敏反应等等。以上种种弊端使得我们必须着眼于新型 抗癫痫药物的研究。
发明内容
本发明所要解决的问题是提供一种乙内酰脲衍生物及其制备方法和应用。本发明提供的乙内酰脲衍生物是N-3-芳酰胺-5-环丙烷螺环乙内酰脲衍生物，其
结构式为 其中礼为苯基、4-甲基苯基、2-甲基苯基、4-叔丁基基苯基、4-氯苯基、2-氯苯基、 4-溴苯基、4-氟苯基、2-氟苯基、4-三氟甲基苯基、4-硝基苯基、4-甲氧基苯基、3，4- 二甲 氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、4- 二甲氨基苯基、2-呋喃基、2-噻吩基、4-吡啶基或3-吡 啶基。上述乙内酰脲衍生物采用的反应路线如下 本发明还提供了上述乙内酰脲衍生物的制备方法将1-羧基-2，2-二甲基环丙烷 羧酸乙酯与氯甲酸乙酯(CICOOEt)在-20 0°C反应20 30分钟后，在叠氮化钠(NaN3) 作用下生成1-酰基叠氮_2，2- 二甲基环丙烷羧酸乙酯；1-酰基叠氮_2，2- 二甲基环丙烷羧 酸乙酯在35 110°C下经Curtius重排生成对应的异氰酸酯，异氰酸酯与芳酰胼5 50°C 下反应得到N’-芳甲酰取代脲基环丙烷，然后在5 50°C和碱性条件下N’-芳甲酰取代脲 基环丙烷关环生成N-3-芳酰胺-5-环丙烷螺环乙内酰脲衍生物。上述1-羧基-2，2_ 二甲基环丙烷羧酸乙酯与氯甲酸乙酯的用量摩尔比为1 1 3。上述用量为1-羧基_2，2-二甲基环丙烷羧酸乙酯摩尔量的1 4倍。各种芳酰胼均能快速与异氰酸酯2作用得到对应的脲3。对于带强拉电子基(如 硝基，三氟甲基)的芳酰胼，为了使反应快速进行，最好加催化量的对甲基苯磺酸催化反应。本发明上述制备方法中，涉及到中间体N’ _芳甲酰取代脲基环丙烷，其结构式为 其中队为苯基、4-甲基苯基、2-甲基苯基、4-叔丁基苯基、4-氯苯基、2_氯苯基、 4-溴苯基、4-氟苯基、2-氟苯基、4-三氟甲基苯基、4-硝基苯基、4-甲氧基苯基、3，4- 二甲 氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、4- 二甲氨基苯基、2-呋喃基、2-噻吩基、4-吡啶基或3-吡 啶基，即N’ -芳甲酰基取代脲基环丙烷为2，2-二甲基-1-苯甲酰胼甲酰胺环丙烷羧酸乙酯、2，2-二甲基-1-(4_甲基苯甲 酰胼)甲酰胺环丙烷羧酸乙酯、2，2_ 二甲基-l-(3-甲基苯甲酰胼)甲酰胺环丙烷羧酸乙 酯、2，2_ 二甲基-l-(4-叔丁基苯甲酰胼)甲酰胺环丙烷羧酸乙酯、2，2_ 二甲基-l-(4-氯 苯甲酰胼)甲酰胺环丙烷羧酸乙酯、2，2_二甲基-l-(2-氯苯甲酰胼)甲酰胺环丙烷羧酸乙 酯、2，2_ 二甲基-l-(4-溴苯甲酰胼)甲酰胺环丙烷羧酸乙酯、2，2_ 二甲基-l-(4-氟苯甲 酰胼)甲酰胺环丙烷羧酸乙酯、2，2_ 二甲基-l-(2-氟苯甲酰胼)甲酰胺环丙烷羧酸乙酯、 2，2_ 二甲基-l-(4-三氟苯甲酰胼)甲酰胺环丙烷羧酸乙酯、2，2_ 二甲基-l-(4-硝基苯甲 酰胼)甲酰胺环丙烷羧酸乙酯、2，2_二甲基-l-(4-甲氧基苯甲酰胼)甲酰胺环丙烷羧酸乙 酯、2，2_二甲基-l-(3，4-二甲氧基苯甲酰胼)甲酰胺环丙烷羧酸乙酯、2，2_二甲基_1_(3， 4，5_三甲氧基苯甲酰胼)甲酰胺环丙烷羧酸乙酯、2，2_二甲基-l-(4-二甲氨基苯甲酰胼) 甲酰胺环丙烷羧酸乙酯、2，2- 二甲基-1- (2-呋喃甲酰胼)甲酰胺环丙烷羧酸乙酯、2，2- 二 甲基-l-(2-噻吩甲酰胼)甲酰胺环丙烷羧酸乙酯、2，2_ 二甲基-1-异烟酰胼甲酰胺环丙烷 羧酸乙酯、2，2- 二甲基-1-烟酰胼甲酰胺环丙烷羧酸乙酯等。本发明还公开了 N-3-芳酰胺-5-环丙烷螺环乙内酰脲衍生物在制备治疗惊厥发 作药物中的应用。本发明具有制备方法简单、产率较高，而且能容易地制备N-3-芳酰胺-5-环丙 烷螺环乙内酰脲衍生物，而且产率较高。采用最大电惊厥(MES test)和戊四唑诱发惊厥(scPTZ test)两种经典的试验模型对合成的新化合物进行小鼠抗惊厥活性研究，结果表明 N-3-芳酰胺-5-环丙烷螺环乙内酰脲衍生物均显示对MES的保护作用。总之，本发明具有 有益的技术效果。
具体实施例方式以下结合具体的实施例对本发明作进一步说明实施例1 异氰酸酯_2，2-二甲基环丙烷羧酸乙酯的合成将1-羧基-2，2-二甲基环丙烷羧酸乙酯(lOmmol)溶解于无水四氢呋喃(30mL) 中，冰盐浴冷却至-15°C左右，然后依次加入氯甲酸乙酯(lOmmol)和N-甲基吡咯烷酮 (NMM)，立即产生白色沉淀。在该温度下，混合物继续搅拌20分钟后，将溶有NaN3(10mmOl) 的5mL水溶液加至反应液中，继续搅拌1小时。反应完毕后，加入少量水溶解不溶物，用乙 酸乙酯萃取，饱和食盐水(2X10mL)洗，无水Na2S04干燥过夜。过滤，减压蒸去溶剂，得到浅 黄色液体(注意含叠氮的化合物易爆炸，不能将其蒸干)。将此粗产品转移至硅胶柱上， 用石油醚/乙酸乙酯为淋洗液，收集Rf = 0. 7处组分，减压蒸去溶剂得无色液体。将其溶 于甲苯(30mL)中，安装球形冷凝管，油封，搅拌下加热，直至无气体产生，减压蒸去溶剂，得 无色稠状液化合物。此化合物未经进一步纯化，立即用于下一步反应。2，2- 二甲基-1-芳甲酰基环丙烷羧酸乙酯的合成在5°C下，将无色稠状液化合物溶于无水四氢呋喃中，滴加苯甲酰胼至反应完全 (TLC监测反应终点)，加压蒸馏除去溶剂，用石油醚/乙酸乙酯为淋洗液，立即柱层析，得化 合物2，2- 二甲基-1-苯甲酰胼甲酰胺环丙烷羧酸乙酯。实施例2 异氰酸酯-2，2-二甲基环丙烷羧酸乙酯的合成将1-羧基-2，2-二甲基环丙烷羧酸乙酯(lOmmol)溶解于无水四氢呋喃(30mL) 中，冰盐浴冷却至-5 °C左右，然后依次加入氯甲酸乙酯(30mmol)和N-甲基吡咯烷酮 (NMM)，立即产生白色沉淀。在该温度下，混合物继续搅拌30分钟后，将溶有NaN3(40mmOl) 的5mL水溶液加至反应液中，继续搅拌1小时。反应完毕后，加入少量水溶解不溶物，用乙 酸乙酯萃取，饱和食盐水(2X10mL)洗，无水Na2S04干燥过夜。过滤，减压蒸去溶剂，得到浅 黄色液体(注意含叠氮的化合物易爆炸，不能将其蒸干)。将此粗产品转移至硅胶柱上， 用石油醚/乙酸乙酯为淋洗液，收集Rf = 0. 7处组分，减压蒸去溶剂得无色液体。将其溶 于甲苯(30mL)中，安装球形冷凝管，油封，搅拌下加热，直至无气体产生，减压蒸去溶剂，得 无色稠状液化合物。此化合物未经进一步纯化，立即用于下一步反应。2，2_ 二甲基-1-(4_甲基苯甲酰胼)甲酰胺环丙烷羧酸乙酯的合成在50°C下，将无色稠状液化合物溶于无水四氢呋喃中，滴加4-甲基苯甲酰胼至反 应完全(TLC监测反应终点)，加压蒸馏除去溶剂，用石油醚/乙酸乙酯为淋洗液，立即柱层 析，得化合物2，2- 二甲基-1-苯甲酰胼甲酰胺环丙烷羧酸乙酯。实施例3-19中，1-异氰酸酯_2，2- 二甲基环丙烷羧酸乙酯的合成过程同实施例 1，只是式3所示化合物的合成过程中，使用的芳酰胼和溶剂以及反应时间不同。上述实施例所使用的芳酰胼和产物及分离收率如下表所示
5 上述实施例所得到的产品都通过表征数据得到了印证，部分如下2，2_ 二甲基-1-苯甲酰胼甲酰胺环丙烷羧酸乙酯白色固体；产率60% ；熔 点173-174 "C ； IR(KBr) 3445 (N-H)，1650 (C = 0), 1559 (C = 0). ^-WR (400MHz，(D6) DMSO) 8 0. 80 (d, 1H, J = 4. 92Hz，Cpr-CH)，1. 13 (s，6H，2CH3)，1. 17 (t，3H，J = 7.08Hz， CH3)，1. 51 (d，1H，J = 4.92Hz, Cpr-CH), 4. 06(q,2H, J = 7. 08Hz, CH2) ,7. 10 (br, 1H, NH)，7. 47-7. 54 (m, 2H, C2,6_ArH)，7. 55-7. 57 (m, 1H, C4-ArH)，7. 88-7. 90 (m, 2H, C3,5_ArH)， 7. 98 (br, 1H, NH)，10. 17 (br, 1H, NH). 13H_NMR(150MHz，(D6) DMSO) :19. 43,24. 79,27. 18， 32. 05,33. 67,47. 23,65. 57，132. 71,133. 50，136. 81,137. 91，163. 73，171. 35，176. 87. ESI-MS :342. l([M+Na]+).Anal. calc. for C16H21N304 :C 60. 17, H 6. 63, N13. 61 ；found :C 60. 32，H 6. 38，N 13. 44.2，2- 二甲基-1_(4-甲基苯甲酰胼)甲酰胺环丙烷羧酸乙酯白色固体；产率 62% ；熔点:150-151°C ；IR(KBr) :3438 (N-H)，1651 (C = 0), 1558 (C = 0). ^-WR(400MHz， (D6) DMSO) 0. 79 (d, 1H, J = 4. 00Hz, Cpr-CH)，1. 13 (s, 6H, 2CH3)，1. 18(t，3H，J = 7. 04Hz, CH3)，1. 51(d，lH，J = 4.00Hz，Cpr-CH), 2. 36(s,3H, CH3)，4. 05 (q，2H，J = 7.04Hz，CH2)， 7. 08 (brs, 1H, NH)，7. 28 (d, 2H, J = 8. 00Hz, C3,5_ArH)，7. 79 (d, 2H, J = 8. 00Hz, C2,6_ArH)， 7. 94(brs, 1H, NH), 10. 09 (brs, 1H, NH) 13H_NMR(150MHz，(D6) DMSO) :19. 44,24. 80,26. 21, 27. 17,32. 03,33. 66,47. 22,65. 57，132. 73，134. 04，135. 12，146. 74，163. 76，170. 85， 176. 88. ESI-MS 356. 1 ([M+Na]+). Anal. calc. forC17H23N304 :C 61. 25, H 6. 95，N 12. 60 ； found :C 60. 97，H 6. 66，N 12. 83.2，2- 二甲基-1_(2-甲基苯甲酰胼)甲酰胺环丙烷羧酸乙酯白色固体；产率 66%;熔点87-89°C;IR(KBr) :3417 (N-H)，1645 (C = 0), 1555 (C = 0). 'H-NMR(400MHz, (D6) DMSO) 0. 78 (d, 1H, J = 4. 80Hz, Cpr-CH)，1. 12 (s, 6H, 2CH3)，1. 18(t，3H，J = 7. 04Hz, CH3)， 1. 50 (d, 1H, J = 4. 80Hz,Cpr-H) ,2. 35 (s，3H，CH3)，4. 05(q，2H，J = 7. 04Hz，CH2)，7. 07 (brs, 1H, NH)，7. 32-7. 36 (m, 2H, C4,5_ArH)，7. 66-7. 67 (m, 1H, C6_ArH)，7. 70 (s, 1H, C2_ArH)， 7. 96 (brs, 1H, NH), 10. 10 (brs, 1H, NH). 13H-NMR(150MHz, (D6) DMSO) :14. 19,19. 55,20. 89, 21. 93，26. 79，28. 41，41. 96，60. 32，124.55，128.08，128. 14，132. 10，132. 65，137.51， 158. 62，166. 22，171. 63. ESI-MS :356. 1 ([M+Na]+) Anal. calc. for C17H23N304 :C 61. 25，H 6. 95，N 12. 60 ；found :C 60. 92，H 6. 67，N 12. 85.2，2- 二甲基-1_(4-叔丁基苯甲酰胼)甲酰胺环丙烷羧酸乙酯白色固体；产率65% ；熔点115-116 °C ；IR(KBr) :3417 (N-H)，1642 (C = 0), 1559 (C = 0). 'H-NMR(400MHz, (D6) DMS0) 0. 79(d,3H, J = 4. 88Hz, Cpr-CH)，1. 13 (s，6H，2CH3)，1. 18 (t，3H，J = 7.04Hz， CH3)，1. 30(s，9H，3CH3)，l. 51(d，lH，J = 4. 88Hz, Cpr-CH) ,4. 06(q,2H, J = 7.04Hz，CH2)， 7. 08 (brs, 1H, NH)，7. 48 (d, 2H, J = 8. 52Hz, C3,5_ArH)，7. 82 (d, 2H, J = 8. 44Hz, C2,6_ArH)， 7. 96(brs, 1H, NH), 10. 10 (brs, 1H, NH) 13H_NMR(150MHz，(D6) DMSO) :14. 19,19. 55,21. 93, 26. 79,28. 42,30. 88，34. 62,41. 96,60. 31, 125. 02，127. 33，129. 93，154. 36，158. 52， 165. 99，171. 63. ESI-MS :398. 1 ([M+Na]+) Anal. calc. forC20H29N304 :C 63.98，H 7. 79, N 11. 19 ；found :C 64. 21，H 7. 87，N 10. 85.2，2-二甲基-1-(4-氯苯甲酰胼)甲酰胺环丙烷羧酸乙酯白色固体；产率65%; 熔点95-96°C;IR(KBr) :3446 (N-H)，1646 (C = 0)，1558 (C = 0) iH-WRQOOMHz，(D6) DMSO) 0. 78 (d, 1H, J = 4. 88Hz, Cpr-CH)，1. 12 (s, 6H, 2CH3)，1. 17(t，3H，J = 7. 08Hz，CH3)，1. 49 (d, 1H, J = 4. 88Hz, Cpr-CH), 4. 05(q，2H，J = 7. 08Hz, CH2)，7. 15 (brs, 1H, NH)，7. 56(d，2H，J =8. 48Hz, C3j5-ArH)，7. 89 (d, 2H, J = 8. 48Hz, C2,6_ArH)，8. 00 (brs, 1H, NH)，10. 25 (brs, 1H, NH). 13H-NMR( 150MHz, (D6)DMSO) :14. 19，19. 55,21. 95,26. 83,28. 43,41. 97,60. 32，128. 38， 129. 42，131. 46，136. 40，158. 82，165. 12，171. 62. ESI-MS :376. 1 ([M+Na]+) Anal. calc. for C16H20C1N304 :C 54. 32，H 5. 70，N 11. 88 ；found :C 54. 89，H 5. 43，N 12. 18.2，2_ 二甲基-1_(2-氯苯甲酰胼)甲酰胺环丙烷羧酸乙酯白色固体；产率 65% ；熔点:113-115°C ； IR(KBr) 3425 (N-H), 1638 (C = 0), 1545 (C = 0). 'H-NMR (400MHz, (D6) DMSO) 0. 80 (d, 1H, J = 4. 92Hz, Cpr-CH)，1. 13 (s, 3H, 2CH3)，1. 17(t，3H，J = 7. 04Hz, CH3), 1. 52 (d, 1H, J = 4. 92Hz，Cpr-CH)，4. 06(q，2H，J = 7. 04Hz) ,6. 95 (brs, 1H, NH)， 7. 39-7. 47 (m, 5H, ArH)，8. 13 (brs, 1H, NH), 10. 07 (brs, 1H, NH). 13H_WR(150MHz，(D6) DMSO) 14. 16，19. 54，21. 92，26. 71，28. 39,42. 05,60. 34，126. 97，129. 48，129. 71，130. 41，131. 32， 134. 58，157. 98，165. 87，171. 54. ESI-MS :376. 1 ([M+Na]+) Anal. calc. for C16H20C1N304 :C 54. 32，H 5. 70，N 11. 88 ；found :C 54. 92，H 5. 51，N 12. 23.2，2_ 二甲基-1_(4-溴苯甲酰胼)甲酰胺环丙烷羧酸乙酯白色固体；产率 60% ；熔点101-103°C ；IR(KBr) :3448 (N-H)，1643 (C = 0)，1557 (C = 0). iH-WRQOOMHz， (D6) DMSO) 0. 77 (d, 1H, J = 4. 84Hz, Cpr-CH)，1. 12 (s, 6H, 2CH3)，1. 17(t，3H，J = 7. 12Hz, CH3)，1. 49 (d, 1H, J = 4. 84Hz, Cpr-CH), 4. 05(q，2H，J = 7. 12Hz, CH2)，7. 15 (brs, 1H, NH)， 7. 69(d，2H，J = 8. 44Hz, C3,5_ArH)，7. 82(d，2H，J = 8. 44Hz, C2,6_ArH)，8. 00 (brs, 1H, NH)， 10. 25 (brs, 1H, NH). 13H_WR(150MHz，(D6) DMSO) :14. 19，19. 56,21. 95,26. 66,28. 44,41. 96， 60. 32，125. 35，129. 60，131. 33，131. 92，158. 23，164. 46，171. 07. ESI-MS :420. 0 ([M+Na]+) Anal. calc. for C16H20BrN304 :C 48. 25，H 5. 06，N 10. 55 ；found :C 48. 82，H 5. 43，N 10. 12.2，2_ 二甲基-1_(4-氟苯甲酰胼)甲酰胺环丙烷羧酸乙酯白色固体；产率 55% ；熔点169-171°C ；IR(KBr) :3441 (N-H)，1654 (C = 0)，1556 (C = 0). iH-WRQOOMHz， (D6) DMSO) 0. 78 (d, 1H, J = 4. 68Hz, Cpr-CH)，1. 12 (s, 6H, 2CH3)，1. 17(t，3H，J = 7. 08Hz, CH3), 1. 50 (d, 1H, J = 4. 68Hz，Cpr-CH)，4. 05(q，2H，J = 7. 08Hz) ,7. 13 (brs, 1H, NH)， 7. 29-7. 33 (m, 2H, C3,5_ArH)，7. 93-7. 97 (m, 2H, C2,6_ArH)，7. 99 (brs, 1H, NH)，10. 18 (brs, 1H, NH). 13H-NMR( 150MHz, (D6)DMSO) :14. 19，19. 55,21. 94,26. 83,28. 42,41. 83,60. 31，115. 13， 115. 35，130. 12，130. 21，158. 34，164. 33，171. 62. ESI-MS :360. 1 ([M+Na]+). Anal. calc. for
9C16H20FN304 :C 56. 97，H 5. 98，N 12. 46 ；found :C 57. 22，H 6. 31，N 11. 98.实施例20 :1，1_ 二甲基-6-苯甲酰胺-4，6-二氮螺[2.4]庚烷_5，7_ 二酮的合成将实施例1得到的2，2_ 二甲基-1-苯甲酰胼甲酰胺环丙烷羧酸乙酯(lmmol)溶 解于无水乙醇(10mL)中，然后加入金属Na，5°C反应，TLC监测，反应完毕后，减压蒸去乙醇， 残余物加入少量水，乙酸乙酯萃取(3 X 20mL)，收集有机层，饱和食盐水洗，无水Na2S04干燥 过夜。过滤，减压蒸去溶剂，硅胶柱层析分离，得化合物1，1- 二甲基-6-苯甲酰胺-4，6- 二 氮螺[2. 4]庚烷_5，7-二酮。实施例21 :1，1_ 二甲基-6-(4-甲基苯甲酰胺)-4，6-二氮螺[2. 4]庚烷_5，7_ 二 酮的合成将实施例2得到的2，2_ 二甲基-1-(4_甲基苯甲酰胼)甲酰胺环丙烷羧酸乙酯 (lmmol)溶解于无水乙醇(10mL)中，然后加入金属Na，50°C反应，TLC监测，反应完毕后，减 压蒸去乙醇，残余物加入少量水，乙酸乙酯萃取(3X20mL)，收集有机层，饱和食盐水洗，无 水Na2S04干燥过夜。过滤，减压蒸去溶剂，硅胶柱层析分离，得化合物1，1- 二甲基-6-苯甲 酰胺_4，6- 二氮螺[2. 4]庚烷-5，7- 二酮。将实施例3-19中得到的化合物，按实施例20相同的方法，在碱性条件下关环形成 4式所示的化合物螺环乙内酰脲。将实施例20所得1，1- 二甲基-6-苯甲酰胺-4，6- 二氮 螺[2.4]庚烷_5，7-二酮和实施例21所得2，2-二甲基-1-(4-甲基苯甲酰胼)甲酰胺环 丙烷羧酸乙酯以及这些螺环乙内酰脲依次记为4a，4b，4c，4d. . . 4s。这些化合物都通过表征 数据得到了印证，部分如下1，1_ 二甲基-6-苯甲酰胺-4，6-二氮螺[2.4]庚烷_5，7_ 二酮(4a)白色针状 晶体；产率85 % 熔点125-126 °C IR(KBr, cnT1) 3444(N-H)，1784(C = 0)，1715 (C = 0), 1672 (C = 0). ^-WR (400MHz，(D6) DMS0) :1.19(d，lH，J = 3. 12Hz, Cpr-H), 1. 23 (s, 3H, CH3)，1. 27 (s, 3H, CH3)，1. 43 (d, 1H, J = 3. 12Hz, Cpr-H)，7. 28-7. 35 (m, 2H, C2,6_ArH)， 7. 43-7. 47 (m, 1H, C4-ArH)，7. 75 (br, 1H, NH)，7. 80-7. 82 (m, 2H, C3,5_ArH)，9. 76 (br, 1H, NH). 13H-NMR(150MHz, (D6)DMS0) :18. 34,21. 75,28. 04,28. 21,47. 57，127. 79，128. 84， 130. 21, 132. 73, 155. 93，165. 94, 171. 76. ESI-MS -.296. 1 ([M+Na]+). Anal. calc. for C14H15N303 :C 61. 53，H 5. 53，N 15. 38 ；found :C 61. 85，H 5. 12，N15. 78.1，1_ 二甲基-6-(4-甲基苯甲酰胺)-4，6-二氮螺[2.4]庚烷-5，7-二酮(4b) 白色针状晶体；产率85% 熔点132-133 °C IR(KBr, cnT1) 3447 (N-H), 1798 (C = 0)， 1727 (C = 0)，1666 (C = 0). 'H-NMR (400MHz, (D6) DMS0) 18 (d, 1H, J = 4. 84Hz, Cpr-CH)， 1. 12 (s, 3H, CH3)，1. 31 (s, 3H, CH3)，1. 41 (d, 1H, J = 4. 84Hz, Cpr-CH)，2. 36 (s, 3H, Ar-CH3)， 7. 34(d，2H，J = 8. 02Hz, C3,5_ArH)，7. 88(d，2H，J = 8. 02Hz, C2,6_ArH)，8. 66(brs, 1H, NH)， 10. 42(brs, 1H, NH). 13H_WR(150MHz，(D6) DMS0) :18. 44,21. 82,26. 09,28. 34,28. 65,46. 66， 127. 67，128. 76，131. 11,133. 23，155. 33，165. 42，171. 22. ESI—MS :310. 1 ([M+Na]+) Anal. calc. for C15H17N303 :C 62. 71，H 5. 96，N 14. 63 ；found :C 63. 15，H 5. 42，N 14. 13.1，1_ 二甲基-6-(3-甲基苯甲酰胺)-4，6-二氮螺[2.4]庚烷-5，7-二酮(4c)白 色针状晶体；产率85% 熔点:115-116°C IR(KBr) 3444 (N_H)，1783 (C = 0)，1728(C = 0)，1667 (C = 0). 'H-NMR (400MHz, (D6) DMS0) 17 (d, 1H, J = 4. 44Hz, Cpr-CH)，1. 25(s，3H， CH3)，1. 30(s，3H，CH3)，1. 38 (d, 1H, J = 4. 44Hz, Cpr-CH), 2. 34 (s，3H，CH3)，7. 41-7. 47 (m, 2H,
10ArH),7. 66-7. 7 l(m, 2H, ArH) ,8. 78(brs, 1H, NH)，10. 94 (brs，1H，NH). 13H_WR(150MHz，(D6) DMSO) :18. 19,20. 87,21. 25,26. 15,26. 53,46. 61，124. 71，128. 12，128. 58，131. 01，133. 14， 138. 08，154. 15，165. 24，171. 08. ESI-MS :310. 1 ([M+Na].) Anal. calc. for C15H17N303 :C 62. 71，H 5. 96，N 14. 63 ；found :C 63. 15，H 5. 42，N 14. 13.1，1_ 二甲基-6-(4-叔丁基苯甲酰胺)-4，6-二氮螺[2.4]庚烷 _5，7_ 二酮(4d) 白色针状晶体；产率85% 熔点169-170 °C IR(KBr) 3422 (N_H)，1776 (C = 0)，1728(C =0)，1655 (C = 0). 'H-NMR (400MHz, (D6) DMSO) 16 (d, 1H, J = 4. 92Hz, Cpr-CH)，1. 26 (s, 3H, CH3)，1. 30(s，3H，CH3)，1. 32 (s，9H，3CH3)，7. 48 (d，2H，J = 8. 52Hz, C3,5_ArH)，7. 81 (d， 2H, J = 8. 52Hz, C2,6 = ArH), 8. 76 (brs, 1H, NH)，10. 08 (brs, 1H, NH) 13H_WR(150MHz，(D6) DMSO) :19. 55,21. 93,26. 42,28. 41,30. 82,34. 77,46. 60，125. 48，127. 33，127. 49，154. 19， 155. 55，165. 03，171. 63. ESI-MS :352. 1 ([M+Na]+) Anal. calc. for C18H23N303 :C 65. 63，H 7. 04，N 12. 76 ；found :C 65. 25，H 6. 89，N 12. 97.1，1_ 二甲基-6-(4-氯苯甲酰胺)-4，6-二氮螺[2. 4]庚烷_5，7_ 二酮(4e)白色 针状晶体；产率88% 熔点97-98°C IR(KBr, cnT1) :3434(N_H)，1782 (C = 0)，1728 (C = 0)，1672 (C = 0). 'H-NMR (400MHz, (D6) DMSO) 18 (d, 1H, J = 4. 92Hz, Cpr-CH)，1. 25(s，3H， CH3)，1. 30(s，3H，CH3)，1. 37 (d, 1H, J = 4. 92Hz, Cpr-CH), 7. 65(d，2H，J = 8. 56Hz，C3,5_ArH)，
7.93(d，2H，J = 8. 56Hz, C2,6_ArH)，8. 81 (brs, 1H, NH)，11. 11 (brs, 1H, NH). 13H_WR(150MHz， (D6)DMSO) :18. 43,21. 45,28. 19,28. 76,48. 12，128. 22，130. 12，131. 23，137. 43，165. 76， 165. 43，171. 23. ESI-MS:330.0([M+Na]+) Anal. calc. for C14H14C1N303 :C 54. 64, H 4. 59，N 11. 52 ；found :C 54. 23，H 4. 84，N 11. 87.1，1_ 二甲基-6-(2-氯苯甲酰胺)-4，6-二氮螺[2. 4]庚烷_5，7_ 二酮(4f)白色 针状晶体；产率85%.熔点110-111°C . IR(KBr，cnT1) 3442 (N_H)，1754 (C = 0)，1728 (C =0)，1702 (C = 0). 'H-NMR (400MHz, (D6) DMSO) 15 (d, 1H, J = 4. 92Hz, Cpr-CH)，1. 23 (s, 3H, CH3)，1. 31 (s，3H，CH3)，1. 36 (d, 1H, J = 4. 92Hz, Cpr-CH), 7. 44-7. 58 (m, 5H, ArH)，
8.80 (brs, 1H, NH), 10. 94 (brs, 1H, NH) 13H_NMR(150MHz，(D6)DMSO) :18. 17,21. 45,28. 55, 28. 76,48. 23，126. 92，128. 33，130. 11,132. 76，133. 13，134.65，155.20，165.27，171.66. ESI-MS :330. 0( [M+Na]+). Anal. calc. forC14H14ClN303 :C 54. 64，H 4. 59，N 11. 52 ； found :C 54. 21，H 4. 79，N 11. 77.1，1_ 二甲基-6_(4-溴苯甲酰胺)-4，6_ 二氮螺[2.4]庚烷 _5，7_ 二酮(4g) 白色针状晶体；产率85% 熔点:101-102°C IR(KBr, cnT1) 3309 (N_H)，1779 (C = 0)， 1727 (C = 0)，1660 (C = 0). 'H-NMR (400MHz, (D6) DMSO) :0. 91 (d, 1H, J = 4. 88Hz, Cpr-CH)， 1.12(s，3H，CH3)，1. 17(s，3H，CH3)，1. 38 (d，1H，J = 4. 88Hz, Cpr-CH), 7. 69 (d, 2H, J = 8. 52Hz, C3,5-ArH)，7. 78(d，2H，J = 8. 52Hz, C2,6_ArH)，8. 80 (brs, 1H, NH)，10. 41 (brs, 1H, NH). 13H-NMR( 150MHz, (D6)DMSO) :19. 43,23. 55,24. 80,27. 18,47. 21，134. 84，134. 90， 136. 58，137. 10，154. 82，165. 66，176. 89. ESI-MS :374. 2 ([M+Na]+). Anal. calc. for C14H14BrN303 :C 47. 74，H 4. 01，N 11. 93 ；found :C 47. 25，H 3. 88，N 12. 23.1，1_ 二甲基-6_(4-三氟甲基苯甲酰胺)-4，6_ 二氮螺[2.4]庚烷_5，7_ 二酮 (4j)白色针状晶体；产率85% .熔点81-82°C . IROffincnT1) :3352 (N_H)，1755 (C = 0)， 1724 (C = 0)，1655 (C = 0). 'H-NMR (400MHz, (D6) DMSO) 1. 13 (d, 1H, J = 5. 02Hz, Cpr-CH)，
111. 15(s，3H，CH3)，1. 32(s，3H，CH3)，1. 34 (d, 1H, J = 5. 02Hz, Cpr-CH), 7. 88-7. 90(d，2H，J = 8. 24Hz, C3j5-ArH) ,8. 01-8. 03(d，2H，J = 8. 24Hz, C2,6_ArH)，8. 68(brs, 1H, NH)，11. 22(brs, 1H, NH). 13H-NMR(150MHz, (D6)DMSO) :18. 12,21. 87,28. 22,28. 35,48. 14，124. 21,125. 27， 127. 33，134. 46，135. 35，155. 88，165. 33，171. 89. ESI—MS :363. 1 ([M+Na]+). Anal. calc. for C15H14F3N303 :C 52. 79，H 4. 13，N 12. 31 ；found :C52. 65，H 4. 33，N 12. 43.体内药理学用两种经典的抗惊厥小鼠试验模型，即最大电休克惊厥发作试验(MES)和戊四唑 诱发惊厥发作实验(scPTZ test)测试本发明化合物在小鼠口服后的体内抗惊厥活性。最大电休克惊厥发作试验(MES)通过用YSD-4G型药理生理实验多用仪装置施加 电流(电流为25mA,电压100V，刺激时间0. 25s.单次刺激)，在体重为18_22g的雄性昆明 小鼠中诱发最大电休克癫痫发作。小鼠随机分组，每组10只，口服给本发明化合物不同剂 量(300mg/kg，100mg/kg, 30mg/kg)，lh后，在小鼠两个耳朵上轻轻地固定涂有生理盐水的 耳膜电极，然后放开小鼠使其自由运动。施加电流并对动物观察长达30秒的时间，以观察 后肢强直性伸展反应的发生。将后肢伸展超过身体平面90度定义为强直性癫痫发作。以 量的方式处理结果。戊四氮诱发惊厥发作试验(scPTZ):小鼠随机分组，每组10只，口服给本发明化合 物不同剂量(80mg/kg，40mg/kg，20mg/kg)，lh后，皮下注射致惊剂戊四唑(70mg/kg)，观察 30min,以能否防止小鼠阵发性抽搐维持至少5s以上或者是后肢强直性惊厥为实验最终观 察指标。按照以上方法测定本发明化合物4阻断最大电休克惊厥发作(MES)能力，本发明 化合物4均显示对MES的保护作用(见下表)。其中化合物4d和4j抗惊厥作用最强。在 给药剂量为30mg/kg时抗惊厥作用与苯妥英钠相当。然后进一步测定本发明化合物4d和 4j阻断戊四氮诱发惊厥发作(scPTZ)的能力，发现化合物4j与标准药物乙琥胺相比较，对 scPTZ的保护作用减弱，而化合物4d与标准药物乙琥胺相比较，在剂量为100mg/kg时对 scPTZ的保护作用相当。表对小鼠口服给药后的抗惊厥评估
1权利要求
N-3-芳酰胺取代-5-环丙烷螺环乙内酰脲衍生物，其结构式为其中R1为苯基、4-甲基苯基、2-甲基苯基、4-叔丁基基苯基、4-氯苯基、2-氯苯基、4-溴苯基、4-氟苯基、2-氟苯基、4-三氟甲基苯基、4-硝基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、4-二甲氨基苯基、2-呋喃基、2-噻吩基、4-吡啶基或3-吡啶基。FSA00000149082100011.tif
2.权利要求1所述化合物的中间体N’-芳甲酰基取代脲基环丙烷，其结构式为 其中R1为苯基、4-甲基苯基、2-甲基苯基、4-叔丁基苯基、4-氯苯基、2-氯苯基、4-溴 苯基、4-氟苯基、2-氟苯基、4-三氟甲基苯基、4-硝基苯基、4-甲氧基苯基、3，4_ 二甲氧基 苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、4- 二甲氨基苯基、2-呋喃基、2-噻吩基、4-吡啶基或3-吡啶基。
3.权利要求1所述N-3-芳酰胺取代-5-环丙烷螺环乙内酰脲衍生物的制备方法，其 特征是将1-羧基-2，2-二甲基环丙烷羧酸乙酯与氯甲酸乙酯(ClCOOEt)在-20 0°C反 应20 30分钟后，在叠氮化钠(NaN3)作用下生成1_酰基叠氮_2，2-二甲基环丙烷羧酸 乙酯；1-酰基叠氮-2，2- 二甲基环丙烷羧酸乙酯在35 110°C下经Curtius重排生成对应 的异氰酸酯，异氰酸酯与芳酰胼5 50°C下反应得到N’ -芳甲酰取代脲基环丙烷，然后在 5 50°C和碱性条件下N’ -芳甲酰取代脲基环丙烷关环生成N-3-芳酰胺-5-环丙烷螺环 乙内酰脲衍生物。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征是1_羧基_2，2-二甲基环丙烷羧酸乙酯 与氯甲酸乙酯的用量摩尔比为1 1 3。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征是叠氮化钠的用量为1-羧基-2，2-二甲 基环丙烷羧酸乙酯摩尔量的1 4倍。
6.权利要求1所述的N-3-芳酰胺-5-环丙烷螺环乙内酰脲衍生物在制备治疗惊厥发 作药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及N-3-芳酰胺取代-5-环丙烷螺环乙内酰脲衍生物，其结构式为式中R1为苯基、取代的苯基及杂环芳烃基。其制法为将1-羧基-2，2-二甲基环丙烷羧酸乙酯与氯甲酸乙酯反应后，在NaN3作用下生成1-酰基叠氮-2，2-二甲基环丙烷羧酸乙酯；1-酰基叠氮-2，2-二甲基环丙烷羧酸乙酯经Curtius重排生成对应的异氰酸酯，异氰酸酯与芳酰肼反应得到N’-芳酰胺取代脲基环丙烷，然后在碱性条件下N’-芳甲酰取代脲基环丙烷关环生成N-3-芳酰胺-5-环丙烷螺环乙内酰脲衍生物。本发明化合物有相当好的抗惊厥活性，而且制备方法简单、产率较高。
文档编号C07D235/02GK101863839SQ20101019604
公开日2010年10月20日 申请日期2010年6月4日 优先权日2010年6月4日
发明者胡先明, 贺贤然 申请人:武汉大学