专利名称：2位取代的(4s,5r)-4-氟甲基-5-(4-甲砜基苯基)-4,5-二氢噁唑啉的合成方法
技术领域：
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及2位取代的(4S； 57 ) -4-氟甲 基-5- (4-甲砜基苯基)-4，5- 二氢噁唑啉的合成方法。
背景技术：
2位取代的(4S； 57 )-4-氟甲基_5_ (4-甲砜基苯基)_4，5_ 二氢噁唑啉是合成抗 菌素氟甲砜霉素(Florfenicol)的重要中间体。其结构式为
式中R为脂肪烷基或芳香烷基，所述脂肪烷基选自二氯甲基、C1I6烷基，所述芳香烷基 选自苯基、Crc3烷基取代苯基、Crc3烷氧基取代苯基、卤代苯基；
欧洲专利14437报道了从甲砜霉素中间体通过水解、氨基保护后，用二乙氨基三氟硫 对3位羟基进行氟化反应，继而通过二氯乙酰化反应制得氟甲砜霉素。但此法氟化反应收 率较低，且存在三种氟化副产物，还存在氟代试剂二乙氨基三氟硫危害性大，价格昂贵等问 题。美国专利4311857也描述了从氯霉素中间体经过氨基保护后，用二乙氨基三氟硫进行 氟化反应，继而通过一系列反应制得氟甲砜霉素。此法同样存在着二乙氨基三氟硫危害性 大，价格昂贵的问题。Jommi 等(fe^. Chim. Ital. , 1985，115, 653)叙述了从甲砜霉素中间体经保 护后，3位羟基先甲磺化，再在相转移催化下用氟离子取代。但此法步骤长，氟化收率低。美国专利4876352报道了由氯三氟乙烯与二乙胺制得的#-(2-氯-1，1，2_三氟乙 基)二乙胺对2位取代的(4/ζ 57 )-5- (4-甲砜基苯基)-4，5- 二氢噁唑-4-甲醇(II)进行 氟化反应，高收率的制得(I )。但此法产生少量氯代的副产物，必须通过分离才能得到纯的 (I )，限制了在工业化生产中的应用。Schumacher 等 O； Org. Chem. , 1990, 55, 5291)描述了由六氟丙烯与二乙 胺制得的#-(1，1，2，3，3，3-六氟丙基)二乙胺对2位取代的(4/ζ57 )-5- (4-甲砜基苯 基)_4，5-二氢噁唑-4-甲醇(II)在密闭体系中加热至100°C进行氟化反应，高收率的制得 (I)。Wu等O； Org. Chem. , 1997，62’ 2996)也报道了同样的方法。但此法需在密闭体 系中高温反应，对反应容器要求较高，且氟代试剂反应完后不能回收利用。
发明内容
本发明目的在于克服现有技术的不足，提供一种便于工业化生产的制备2位取代的(45； 57 )-4-氟甲基-5- (4-甲砜基苯基)-4，5- 二氢噁唑啉的新方法。
本发明的合成路线如下
本发明是在1-氟代烯胺(III)为氟代试剂的作用下，2位取代的(4/ζ 57 )-5- (4-甲 砜基苯基)-4，5-二氢噁唑-4-甲醇(II)在有机溶剂中进行氟代反应制得2位取代的 (45； 57 )-4-氟甲基-5- (4-甲砜基苯基)-4，5- 二氢噁唑啉(I )。 2位取代的(4/ζ 57 ) -5- (4_甲砜基苯基)-4，5_ 二氢噁唑_4_甲醇(II )的结构式 为
式中R为脂肪烷基或芳香烷基，脂肪烷基如二氯甲基、crc6烷基，芳香烷基如苯基、 crc3烷基取代苯基、crc3烷氧基取代苯基、卤代苯基。 本发明由2位取代的(4/ζ 57 ) -5- (4-甲砜基苯基)_4，5_ 二氢噁唑_4_甲醇(II) 制备2位取代的(4S； 57 )-4-氟甲基-5- (4-甲砜基苯基)-4，5- 二氢噁唑啉(I )，反应所 用的氟代试剂1-氟代烯胺(III)具有如下结构式
式中R’为(^(；烷基.2位取代的(4/ζ 57 ) -5- (4_甲砜基苯基)-4，5_ 二氢噁唑_4_甲醇(II )与氟代试 剂1-氟代烯胺(III)的摩尔比为1 广6。进一步，本发明所用的氟代试剂1-氟代烯胺(III)具有如下结构式式中R’为甲基和异丙基。2位取代的(4/ζ 57 ) -5- (4_甲砜基苯基)-4，5_ 二氢噁唑_4_甲醇(II )与氟代试 剂1-氟代烯胺III的摩尔比为1:1. 05 3。本发明由2位取代的(4/ζ 57 )-5- (4_甲砜基苯基)_4，5_ 二氢噁唑_4_甲醇(II) 制备2位取代的(4S； 57 )-4-氟甲基-5- (4-甲砜基苯基)-4，5- 二氢噁唑啉(I )，反应所 用的有机溶剂为卤代烃如二氯甲烷、氯仿或1，2-二氯乙烷。优选为二氯甲烷。本发明由2位取代的(4/ζ 57 )-5- (4_甲砜基苯基)_4，5_ 二氢噁唑_4_甲醇(II) 制备2位取代的(4S； 57 )-4-氟甲基-5- (4-甲砜基苯基)-4，5- 二氢噁唑啉(I )，反应的 温度为_5°C 50°C。优选反应温度为0°C 30°C。本发明由2位取代的(4/ζ 57 )-5- (4_甲砜基苯基)_4，5_ 二氢噁唑_4_甲醇(II) 制备2位取代的(4S； 57 )-4-氟甲基-5- (4-甲砜基苯基)-4，5- 二氢噁唑啉(I )，反应的 时间为0. 5^10小时。优选反应时间为1 5小时。本发明克服了现有技术的诸多不足，反应条件温和，收率高，成本低，具有良好的 工业化前景。
具体实施例方式下述实施方式更好地说明本发明内容。但本发明不限于下述实施例。实施例1 将(4/ζ 57 ) -2-苯基_5_ (4-甲砜基苯基)-4，5_ 二氢噁唑_4_甲醇II (2.32 g, 7 mmol)、二氯甲烷(10 mL)置于干燥反应瓶中，冷却至0°C，慢慢滴加N，N-二异 丙基-1-氟-2-甲基-1-丙烯胺III(1.21 g，7 mmol)，滴毕，升至室温搅拌反应3小时。反 应毕，加入水(20 mL)，二氯甲烷萃取，水洗至中性，干燥，减压回收溶剂，冷却至室温析出固 体，得白色粉末 I (2.15 g，93%)，mp 118 119°C。1H 匪R (DMSO-J6) δ = 3. 22 (s，3H，CH3),4. 30-4. 50 (m, 1H, C4-H),4. 70-4. 90 (m,2H, CH2F), 5. 80 (d，1Η，/=6· 0，C2-H), 7· 40-7. 70 (m，5Η，/=8，PhH)，8· 01 (d，4H，/=9.0， ArH) ppm.
实施例2 将(4/ζ 57 ) -2- 二氯甲基-5- (4-甲砜基苯基)-4，5- 二氢噁唑-4-甲醇II (2.34 g, 7 mmol)、二氯甲烷(10 mL)置于干燥反应瓶中，冷却至0°C，慢慢滴加N，N-二异 丙基-1-氟-2-甲基-1-丙烯胺III(1.21 g，7 mmol)，滴毕，升至室温搅拌反应3小时。反 应毕，加入水(20 mL)，二氯甲烷萃取，水洗至中性，干燥，减压回收溶剂，冷却至室温析出固 体，得白色粉末I (2. 12 g，92%)。1H 匪R (DMSO-J6) δ = 3. 04 (s，3H，CH3),4. 29-4. 61 (m，2H，CH2F),4. 64-4. 69 (m, 1H, C4-H), 5. 72 (d，lH，^8. 2, C2-H), 6. 36 (s, 1H, CHCl2), 7. 54 (d,2H, /=8. 2, ArH), 7. 99 (d，2H，/=8. 2，ArH) ppm.
实施例3将(4/ζ 57 ) -2-苯基-5- (4-甲砜基苯基)-4，5- 二氢噁唑-4-甲醇II (2. 32 g, 7 mmol)、二氯甲烷(10 mL)置于干燥反应瓶中，冷却至0°C，慢慢滴加1_氟-N，N，2-三 甲基-1-丙烯胺III(0.82 g，7 mmol)，滴毕，升至室温搅拌反应3小时。反应毕，加入水(20 mL)，二氯甲烷萃取，水洗至中性，干燥，减压回收溶剂，冷却至室温析出固体，得白色粉末I (1.6 g，70%)，mp 117 118°C。1H NMR 与实施例 1 一致。
权利要求
一种2位取代的(4S,5R) 4 氟甲基 5 (4 甲砜基苯基) 4,5 二氢噁唑啉的合成方法，其特征在于具体步骤为在氟代试剂1 氟代烯胺的存在下，2位取代的(4R,5R) 5 (4 甲砜基苯基) 4,5 二氢噁唑 4 甲醇在有机溶剂中进行氟代反应制得2位取代的(4S,5R) 4 氟甲基 5 (4 甲砜基苯基) 4,5 二氢噁唑啉；其中，2位取代的(4R,5R) 5 (4 甲砜基苯基) 4,5 二氢噁唑 4 甲醇具有如下结构式 式中R为脂肪烷基或芳香烷基，所述脂肪烷基选自二氯甲基、C1~C6烷基，所述芳香烷基选自苯基、C1~C3烷基取代苯基、C1~C3烷氧基取代苯基、卤代苯基；氟代试剂1 氟代烯胺具有如下结构式 式中R’为C1~C6烷基；2位取代的(4R,5R) 5 (4 甲砜基苯基) 4,5 二氢噁唑 4 甲醇与氟代试剂1 氟代烯胺的摩尔比为1:1~6。226818dest_path_image002.jpg,81642dest_path_image004.jpg
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于反应所用的氟代试剂1-氟代烯胺的结构 式中，R’为甲基和异丙基；2位取代的(4/ζ 57 )-5- (4-甲砜基苯基)-4，5- 二氢噁唑-4-甲 醇与氟代试剂1-氟代烯胺的摩尔比为1:1. 05 3。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于反应所用有机溶剂为二氯甲烷、氯仿或 1，2~ ._ 氣乙焼。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于反应温度为_5°C 50°C。
5.如权利要求1或4所述的合成方法，其特征在于反应时间为0.5^10小时。
6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于反应温度为0°C 30°C。
7.如权利要求1或6所述的合成方法，其特征在于反应时间为广5小时。
全文摘要
本发明属于药物化学技术领域，具体为一种2位取代的(4S,5R)-4-氟甲基-5-(4-甲砜基苯基)-4,5-二氢噁唑啉的合成方法。该方法是用1-氟代烯胺为氟代试剂，使2位取代的(4R,5R)-5-(4-甲砜基苯基)-4,5-二氢噁唑-4-甲醇进行氟代反应，即得2位取代的(4S,5R)-4-氟甲基-5-(4-甲砜基苯基)-4,5-二氢噁唑啉产物。本发明方法反应条件温和，收率高，成本低，具有良好的工业应用前景。
文档编号C07D263/12GK101921240SQ20101028206
公开日2010年12月22日 申请日期2010年9月15日 优先权日2010年9月15日
发明者李峰, 陈芬儿 申请人:复旦大学