专利名称：取代的吡咯衍生物及其作为hmg-co抑制剂的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及取代的吡咯衍生物，其可用作3-羟基-3-甲基戊二酰基-辅酶 A(HMG-CoA)还原酶抑制剂。这里所揭示的化合物可用作降胆固醇药，并可用来治疗胆固醇相关的疾病和症 状。提供制备所揭示的化合物的方法，以及含有所揭示化合物的药物组合物，并提供了治疗 胆固醇相关疾病和相关症状的方法。
背景技术：
心血管疾病及其相关的疾病、功能障碍和并发症是引起残疾和死亡的主要原因。 对此病理生理过程有着突出影响的一个特殊因素是动脉粥样硬化，其通常被认为是最主要 的医疗保护问题，无论是在死亡率还是在医保费用方面。动脉粥样硬化的特征在于脂肪物质主要是胆固醇的沉积，导致斑块在动脉血管壁 的内表面形成，以及动脉血管的退化变质。目前已经确定心血管障碍包括心肌梗塞、冠心病、高血压和低血压，脑血管障碍包 括中风、脑血栓和由中风引起的失忆；周围血管疾病和小肠梗塞由动脉和微动脉的粥状硬 化斑的堵塞所引起。粥状硬化斑的形成在其产生上是多因素的。高胆固醇血症，特别是低 密度脂蛋白胆固醇(LDL)含量的升高是引起动脉粥样硬化和动脉硬化以及相关疾病的重 要风险因素。HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类药物)已用在降低LDL胆固醇的血含量中。胆固 醇经甲瓦龙酸路径产生。减少胆固醇的前体甲瓦龙酸的形成，导致减少肝胆固醇生物合成， 结果使细胞胆固醇存量减少。授予Warner-Lambert的美国专利第4681893号中揭示了某种反_6-[2-(3_， 或4-甲酰氨基(carbaoxamido)-取代的吡咯基)烷基]_4_羟基吡喃_2_酮和相应 的衍生自它们的开环羟基酸，包括反(士)-5-(4_氟苯基)-2-(1_甲基乙基)-N，4-二苯 基-1-[2-四氢-4-羟基-6-氧代-2H-吡喃-2-基]乙基]-IH-吡咯-3-甲酰胺，其是一种 重要的催化胆固醇细胞内合成的辅酶3-羟基-3-甲基戊二酰基-辅酶A还原酶(HMG-CoA) 的抑制剂。授予Warner Lambert的美国专利第5273995号中涉及由开环酸反_5_(4_氟 苯基)-2- (1-甲基乙基-N，4- 二苯基-1-[2-四氢-4-羟基-6-氧代-2H-吡喃-2-基] 乙基)-1Η-吡咯-3-甲酰胺的开环酸的光学纯(R，R)形式，即[R_(R*，R*)]-2-(4-氟苯 基)-β，δ - 二羟基-5- (1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-IH-吡咯-1-庚酸 及其药学上可接受的盐，特别是钙盐，其已用于治疗高胆固醇血症的钙盐(Atorvastatin、Lipitor&commat ；)。美国专利第5、385、929号中揭示了某些美国专利第5、273、995号中所描述的化 合物的苯基羟基衍生物，并且这些苯基羟基衍生物作为胆固醇生物合成的抑制剂也是活性 的。
发明内容
本发明涉及可用作3-羟基-3-甲基戊二酰基-辅酶A (HMG-CoA)还原酶抑制剂的 取代的吡咯衍生物，以及合成这些化合物的方法。这些化合物对于在胆固醇生物合成路径 的关键速率限制步骤中抑制HMG-CoA还原酶是有用的。因此，这些化合物作为治疗高胆固 醇血症和高脂血症的药物。还提供了具有同类活性的这些化合物的药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂 化物、互变异构体、外消旋体、多形体、纯对映异构体、非对映异构体、代谢产物、药物前体或 N-氧化物。还提供了含有此类化合物的药物组合物，该组合物还可含有药物学上可接受的载 体或稀释剂，该组合物可用来治疗胆固醇相关疾病或相关症状。本发明的其它方面将在随后说明书中进行阐述，并且这一部分说明书中是显而易 见，并可从本发明的实施方式中得到理解。依据另一方面，提供一种用于治疗患有胆固醇相关疾病、糖尿病及其相关疾病、脑 血管疾病、心血管疾病的哺乳动物的方法，其包括向哺乳动物给予治疗上有效量的这里所 揭示的化合物。本发明的化合物可用来治疗动脉硬化、动脉粥样硬化、高胆固醇血症、高脂血症、 高脂蛋白血症、高甘油三酸酯血症、高血压、中风、局部缺血、、内皮功能障碍、外周血管疾 病、周边动脉疾病、冠心病、心肌梗塞、脑梗塞、心肌微血管疾病、痴呆、阿尔茨海默病、骨质 疏松症和/或骨量减少症、心绞痛或再狭窄(resterosis)。依据一方面，提供一种结构为通式I的化合物权利要求
一种具有通式I的结构的化合物、通式I其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、互变异构体、外消旋体、纯对映异构体、药物前体、代谢产物、多形体、非对映异构体或N 氧化物，其中R1为C1 C6、C3 C6或任选取代的苯基(其中最多有三个取代基，独立选自卤素、C1 C6烷基、氰基或C1 C3全氟烷基)；R2为任选取代的苯基(其中最多有三个取代基，独立选自氰基、乙酰基、或任选取代的氨基，其中任选取代的氨基最多有两个氨基取代基，独立选自C1 C6烷基、C3 C6环烷基、乙酰基或氨磺酰基)；R3为任选取代的C1 C6烷基或C3 C6环烷基(其中取代基独立选自卤素、羟基、C1 C3烷氧基和被保护的羟基)；R3也可为 NR8R9，其中R8和R9是任选取代的C1 C6烷基(其中，所述任选的一个或多个取代基选自卤素、羟基、C1 C3烷氧基和被保护的羟基)；R4为其中，R5和R6各自独立为氢、C1 C6烷基、或C3 C6环烷基、任选取代的芳基或芳烷基，其中取代基选自卤素、氰基、任选取代的C1 C6烷基(其中最多2个取代基，独立选自羟基、被保护的羟基和一个或多个卤素)、任选取代的氨基(其中最多两个取代基，独立选自SO2R7、COR7、CONHR7，其中R7是C1 C6烷基或芳基)、或乙酰基、三氟甲基、或C1 C6烷氧基羰基，或者R5和R6一起形成带有一个或多个独立选自氮、氧和硫的任选杂原子的5 7元环，或者R4也可为具有一个或多个杂原子的任选取代的单环、二环或三环杂环，其中所述一个或多个杂原子独立选自氧、氮和硫，任选的取代基独立选自卤素、羟基、被保护的羟基、C1 C3烷氧基、氰基、C1 C3全氟烷基、C1 C6烷基或C3 C6环烷基、芳基或任选取代的芳烷基，其中芳烷基的取代基独立选自卤素、羟基、被保护的羟基、C1 C3烷氧基、氰基、C1 C3全氟烷基，以及通式I的化合物的药学上可接受的盐、互变异构体、外消旋体、纯对映异构体或非对映异构体，以及溶剂化物，前提是，只有当(1)R5或R6是C3 C6环烷基或被乙酰基、烷基、环烷基、羟基烷基、烷基亚磺酰氨基、乙酰氨基取代的苯基，或者(2)当R5和R6一起形成带有或不带有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的5 7元环，或者(3)当R5或R6是任选被卤素、氰基、C1 C6烷基、C1 C6卤代烷基取代的芳烷基，或者(4)当R4是任选的有一个或多个杂原子的单环、二环或三环杂环(其中，任选的取代基独立选自卤素、羟基、被保护的羟基、C1 C3烷氧基、氰基、C1 C3全氟烷基、C1 C6烷基或C3 C6环烷基、芳基或任选取代的芳烷基(其中芳烷基的取代基独立选自卤素、羟基、被保护的羟基、C1 C3烷氧基、氰基、C1 C3全氟烷基))时，R2方可为苯基。FSA00000270459400011.tif,FSA00000270459400012.tif,FSA00000270459400021.tif
2.一种具有通式Ib的结构的化合物、
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1是被一个或多个卤素取代的苯基。
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1是被一个或多个氟原子取代的苯基。
5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1是4-氟苯基。
6.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R2是苯基，R5和R6分别是卤素和乙酰基取代的苯基。
7.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R6是2-乙酰基苯基。
8.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R6是3-乙酰基苯基。
9.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R6是4-乙酰基苯基。
10.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R2是苯基，R5和R6分别是氢和被一个或 多个碳原子数为1到6的烷基取代的苯基。
11.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R6是2，4-二甲基苯基。
12.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R2是苯基，R5和R6分别是氢和具有三到 六个碳原子的环烷基。
13.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R6是环己基。
14.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R2是苯基，R5和R6分别是氢和被具有1 到6个碳原子的卤代烷基取代的苄基。
15.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R6是4-三氟甲基苄基。
16.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R2是苯基，R5和R6—起形成带有或不带 有一个或多个杂原子的5-7元环，所述杂原子选自氮、氧和硫。
17.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R5和R6—起形成哌啶。
18.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R5和R6—起形成吗啉。
19.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R2是苯基，R5和R6分别是氢和被有1到 6个碳原子的羟基化烷基取代的苯基。
20.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R6是4-羟甲基苯基。
21.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R2是苯基，R5和R6分别是氢和4-(甲基 亚磺酰氨基)苯基。
22.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R2是苯基，R5和R6分别是氢和4-(乙酰氨基)苯基。
23.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R2是苯基，R4是1，2，4_噁二嗪基苯基。
24.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R2是苯基，R4是1，2，4_三唑基苯基。
25.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R2是4-氰基苯基，R5和R6分别是氢和苯基。
26.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R3是有1到6个碳原子的烷基或有3到 6个碳原子的环烷基。
27.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R3是异丙基。
28.一种具有通式Ib的结构的化合物，
29.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，R1是被一个或多个卤素取代的苯基。
30.如权利要求29所述的化合物，其特征在于，R1是被一个或多个氟取代的苯基。
31.如权利要求30所述的化合物，其特征在于，R1是4-氟苯基。
32.如权利要求28所述的化合物，其特征在于，R2和R5是分别是苯基和氢。
33.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，R3是C1-C6烷基。
34.如权利要求33所述的化合物，其特征在于，R3是异丙基。
35.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，R4是-CORltl，其中Rltl是羟基。
36.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，R4是-CORltl，其中Rltl是NR11R12(其中R11 和R12 —起形成带有一个或多个任选杂原子的5-7元环，所述一个或多个杂原子独立选自 氮、氧和硫)。
37.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，R4是-CORltl，其中Rltl是NR11R12，所述R11 和R12 —起形成吗啉基。
38.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，R4是-CORltl，其中Rltl是NR11R12，所述R11 和R12 —起形成哌啶基。
39.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，R4是-CORltl，其中Rltl是NR11R12，所述R11 和R12分别是氢和C1-Cltl烷基。
40.如权利要求39所述的化合物，其特征在于，R4是-CORltl，其中Rltl是NR11R12，所述R11 和R12分别是氢和甲基。
41.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，R4是-CORltl，其中Rltl是NR11R12，所述R11 和R12分别是氢和芳基。
42.如权利要求41所述的化合物，其特征在于，R4是-CORltl，其中Rltl是NR11R12，所述R11 和R12分别是氢和苯基。
43.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，R4是-CORltl，其中Rltl是NR11R12，所述R11 和R12分别是氢和芳烷基。
44.如权利要求43所述的化合物，其特征在于，R4是-CORltl，其中Rltl是NR11R12，所述R11 和R12分别是氢和苄基。
45.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，R4是-CORltl，其中Rltl是NR11R12，所述R11 和R12分别是氢和C3-C7环烷基。
46.如权利要求45所述的化合物，其特征在于，R4是-CORltl，其中Rltl是NR11R12，所述R11 和R12分别是氢和环己基。
47.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，R4是NHR8，其中R8是芳烷基。
48.如权利要求47所述的化合物，其特征在于，R4是NHR8，其中R8是苄基。
49.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，R4是NHR8，其中R8是CONHR9,所述R9是方焼基。
50.如权利要求49所述的化合物，其特征在于，R4是NHR8，其中R8是CONHR9,所述R9是卞基。
51.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，R4是NHR8，其中R8是CSNHR9,所述R9选 自C1-C6烧基、芳基禾口芳烧基。
52.如权利要求51所述的化合物，其特征在于，R4是NHR8，其中R8是CSNHR9,所述R9选 自甲基、苯基和苄基。
53.如权利要求28所述的化合物，其特征在于，R4是C1-C2烷氧基羰基。
54.如权利要求53所述的化合物，其特征在于，R4是甲氧基羰基。
55.如权利要求53所述的化合物，其特征在于，R4是乙氧基羰基。
56.如权利要求28所述的化合物，其特征在于，R4是任选取代的C1-C6烷基，其中任选 取代基是羟基。
57.如权利要求56所述的化合物，其特征在于，R4是1-羟乙基。
58.如权利要求56所述的化合物，其特征在于，R4是2-羟乙基。
59.如权利要求56所述的化合物，其特征在于，R4是3-羟丙基。
60.如权利要求28所述的化合物，其特征在于，R4是NHR8，其中R8选自C0CH3、COPh, SO2CH3、SO2Ph、CONHCH3 和 CONHPh。
61.如权利要求28所述的化合物，其特征在于，R4是任选取代的C1-C6烷基，其中任 选取代基是选自-0CH3、-OC2H5, -ο-正丙基、-ο-异丙基、-ο-环丙基、-O-CH2OCH3、-ο-环 戊基、-0-环己基、-ο-苄基、-O-氯苄基、-0-甲氧基苄基、-ο-苯基、-ο-氯苯 基、-O-COCH3、-O-COC2H5、-0-C0-苄基、-0-C0-苯基、-0-C0-批啶基、-O-CONH-苯 基、-O-CONH-辛基、-O-CONH-吡啶基和-O-CSNH-苯基的被保护羟基。
62.一种化合物，其是(3R，5R) -7- [2- (4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4- [ (2-乙酰基苯基氨基)羰基]-吡 咯-I-基]_3，5- 二羟基庚酸(化合物1)，(3R，5R) -7- [2- (4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4- [ (3-乙酰基苯基氨基)羰基]-吡 咯-1-基]_3，5- 二羟基庚酸(化合物2)，(3R，5R) -7- [2- (4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4- [ (4-乙酰基苯基氨基)羰基]-吡 咯-1-基]_3，5- 二羟基庚酸(化合物3)，(3R，5R) -7- [2- (4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4- [ (2，4- 二甲基苯基氨基)羰 基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基庚酸(化合物4)，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5_异丙基-3-苯基-4-[(环己基氨基)羰基]]-吡 咯-1-基]_3，5- 二羟基庚酸(化合物5)，(3R，5R) -7- [2- (4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4- [ (4-三氟甲基苄基氨基)羰 基]]_吡咯"I"基]_3，5- 二羟基庚酸(化合物6)，(3R，5R) -7- [2- (4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(吗啉-4-羰基)-吡咯-1-基]-3，5- 二羟基庚酸(化合物7)，(3R，5R) -7- [2- (4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(哌啶-1-羰基)-吡咯-1-基]-3，5- 二羟基庚酸(化合物8)，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5_异丙基-3-苯基-4-[(4-羟基甲基苯基氨基)羰 基]-吡咯-1-基]_3，5- 二羟基庚酸(化合物11)，(3R，5R) -7- [2- (4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4- [ (4-甲磺酰基氨基苯基氨基)羰 基]-吡咯-1-基]_3，5- 二羟基庚酸(化合物12)，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5_异丙基-3-苯基_4_[ (4-乙酰基氨基苯基氨基)羰 基]-吡咯-1-基]_3，5- 二羟基庚酸(化合物13)，(3R，5R) -7- [2- (4-氟苯基)-5-异丙基-3- (4-氰基苯基)_4_ [(苯基氨基)羰基]]-口比 咯-1-基]_3，5- 二羟基庚酸(化合物14)，(3R，5R) -7- [2- (4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4- [4-羧基苯基]氨基]羰基]_吡 咯-1-基]_3，5- 二羟基庚酸(化合物la)，(3R，5R) -7- [2- (4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4- [4-乙酰氧基甲基苯基]氨基]羰 基]-吡咯-1-基]_3，5- 二羟基庚酸(化合物2a)，(3R，5R) -7- [2- (4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4- [4-苯基氨基硫代氨甲酰基氧甲基 苯基]氨基]羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基庚酸(化合物3a)，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[4-丙酰基氧甲基苯基]氨基]羰 基]-吡咯-1-基]_3，5- 二羟基庚酸(化合物4a)，(3R，5R) -7- [2- (4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4- [4-辛基氨基甲酰基氧甲基苯基) 氨基)羰基]]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基庚酸(化合物5a)，(3R，5R) -7- [2- (4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4- [ (4-苯基乙酰氧基甲基苯基)氨 基]羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基庚酸(化合物6a)，(3R，5R) -7- [2- (4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4- [4-苯基氨基甲酰基氧甲基苯基) 氨基)羰基]-吡咯-1-基]_3，5-二羟基庚酸(化合物7a)，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[4-苯甲酰氧甲基苯基]氨基]羰 基]-吡咯-1-基]_3，5- 二羟基-庚酸(化合物8a)，(3R，5R) -7- [2- (4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4- [4-异烟酰氧基甲基苯基]氨基] 羰基]“吡咯-1-基]_3，5- 二羟基庚酸(化合物9a)，(3R，5R) -7- [2- (4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4- [4-吡啶-4-基氨基甲酰氧甲基苯 基]氨基]羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基庚酸(化合物10a)，(3R，5R) -7- [2- (4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4- [4-苯基氨基甲酰基苯基]氨基] 羰基]_吡咯-I-基]_3，5- 二羟基庚酸(化合物1 la)，(3R，5R) -7- [2- (4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4- [4-环己基氨基甲酰基苯基]氨 基]羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基庚酸(化合物12a)，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5_异丙基-3-苯基-4-[4-甲基氨基甲酰基]苯基]氨 基]羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基庚酸(化合物13a)，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5_异丙基-3-苯基-4-[4-苄基氨基甲酰基]苯基]氨 基]羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基庚酸(化合物14a)，(3R，5R) -7- [2- (4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4- [4-(吗啉_4_羰基)-苯基]氨 基]羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基庚酸(化合物15)，(3R，5R) -7- [2- (4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4- [4-(哌啶羰基)_苯基]氨 基]羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基庚酸(化合物16)，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4_[4_苄基氨基苯基]氨基]羰 基]-吡咯-1-基]-3，5_ 二羟基庚酸(化合物17)，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5_异丙基-3-苯基-4-[4-(l-羟基乙基)苯基氨基]羰 基]-吡咯-1-基]_3，5- 二羟基庚酸(化合物18)，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5_异丙基-3-苯基-4-[4-(2-羟基乙基)苯基氨基]羰 基]-吡咯-1-基]_3，5- 二羟基庚酸(化合物19)，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5_异丙基-3-苯基_4-[4-(3_羟基丙基苯基氨基)羰 基]-吡咯-1-基]_3，5- 二羟基庚酸(化合物20)，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-甲氧基甲基苯基氨基)羰 基]-吡咯-1-基]-3，5_ 二羟基庚酸(化合物21)，(3R，5R) -7- [2- (4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4- [ (4-乙氧基甲基苯基氨基)羰 基]-吡咯-1-基]_3，5- 二羟基庚酸(化合物22)，(3R，5R) -7- [2- (4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4- [ (4-异丙氧基甲基苯基氨基)羰 基]-吡咯-1-基]_3，5- 二羟基庚酸(化合物23)，(3R，5R) -7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基_4_[ (4-丙氧基甲基苯基氨基)羰 基]-吡咯-1-基]_3，5- 二羟基庚酸(化合物24)，(3R，5R) -7- [2- (4-氟苯基)_5_异丙基-3-苯基-4- [ (4-甲氧基甲氧基甲基苯基氨基) 羰基]“吡咯-1-基]_3，5- 二羟基庚酸(化合物25)，(3R，5R) -7- [2- (4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4- [ (4-环己氧基甲基苯基氨基)羰 基]-吡咯-1-基]_3，5- 二羟基庚酸(化合物26)，(3R，5R) -7- [2- (4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4- [ (4-环戊氧基甲基苯基氨基)羰 基]-吡咯-1-基]_3，5- 二羟基庚酸(化合物27)，(3R，5R) -7-[2- (4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[ (4-苄氧基甲基苯基氨基)羰 基]-吡咯-1-基]_3，5- 二羟基庚酸(化合物28)，(3R，5R) -7- [2- (4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4- [ (4-氯苄氧基甲基苯基氨基)羰 基]-吡咯-1-基]_3，5- 二羟基庚酸(化合物29)，(3R，5R) -7- [2- (4-氟苯基)_5_异丙基-3-苯基-4- [ (4-甲氧基苄氧基甲基苯基氨基) 羰基]“吡咯-1-基]_3，5- 二羟基庚酸(化合物30)，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5_异丙基-3-苯基-4-[(4-苯氧基甲基苯基氨基)羰 基]-吡咯-I-基]_3，5- 二羟基庚酸(化合物31)，(3R，5R) -7- [2- (4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4- [ (4-氯苯氧基甲基苯基氨基)羰 基]-吡咯-1-基]_3，5- 二羟基庚酸(化合物32)，(3R，5R) -7-[2-(4-氟 苯基)_5_异丙基-3-苯基_4_[ (4-乙酰基氨基苯基氨基)羰 基]-吡咯-1-基]_3，5- 二羟基庚酸(化合物33)，(3R，5R) -7- [2- (4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4- [ (4-苯甲酰基氨基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5- 二羟基庚酸(化合物34)，(3R，5R) -7- [2- (4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4- [ (4-苯磺酰基氨基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]_3，5- 二羟基庚酸(化合物36)，(3R，5R) -7- [2- (4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4- [4- (3-苯基-脲基)-苯基氨基] 羰基]“吡咯-1-基]_3，5- 二羟基庚酸(化合物37)，(3R，5R) -7- [2- (4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4- [4- (3-甲基-脲基)-苯基氨基] 羰基]“吡咯-1-基]_3，5- 二羟基庚酸(化合物38)，(3R，5R) -7- [2- (4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4- [4- (3-苄基1_脲基)_苯基氨基] 羰基]“吡咯-1-基]_3，5- 二羟基庚酸(化合物39)，(3R，5R) -7- [2- (4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4- [4- (3-苄基-硫脲基)-苯基氨 基]羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基庚酸(化合物40)，(3R，5R) -7- [2- (4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4- [4- (3-苯基-硫脲基)-苯基氨 基]羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基庚酸(化合物41)，(3R，5R) -7- [2- (4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4- [4- (3-甲基-硫脲基)-苯基氨 基]羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基庚酸(化合物42)，和它们的内酯形式、药学上可接受的溶剂化物、药学上可接受的互变异构体、外消旋 体、纯对映异构体、非对映异构体、代谢产物、药物前体、多形体、或N-氧化物。
63.一种如权利要求1所述的化合物的药学上可接受的盐，其中该盐选自锂、钠、钾、 钙、镁、锌、铝、氨基酸、铵、一烷基铵、二烷基铵、三烷基铵和N-甲基葡萄糖胺。
64.如权利要求63所述的药学上可接受的盐，其特征在于，所述盐是钠盐。
65.如权利要求63所述的药学上可接受的盐，其特征在于，所述盐是钾盐。
66.如权利要求63所述的药学上可接受的盐，其特征在于，所述盐是半钙盐。
67.如权利要求63所述的药学上可接受的盐，其特征在于，所述盐是半镁盐。
68.如权利要求63所述的药学上可接受的盐，其特征在于，所述盐是半锌盐。
69.如权利要求63所述的药学上可接受的盐，其特征在于，所述盐N-甲基葡萄糖胺盐。
70.一种药物组合物，其包括治疗有效量的如权利要求1所述的化合物，以及药学上可 接受的载体、赋形剂或稀释剂。
71.一种治疗患有胆固醇相关疾病、糖尿病和相关疾病、脑血管疾病或心血管疾病的哺 乳动物或者预防上述疾病的方法，其包括对所述哺乳动物给予治疗有效量的如权利要求1 所述的化合物。
72.—种治疗患有胆固醇相关疾病、糖尿病和相关疾病、脑血管疾病或心血管疾病的哺 乳动物或者预防上述疾病的方法，其包括对所述哺乳动物供给治疗有效量的如权利要求70 所述的组合物。
73.如权利要求72所述的方法，其特征在于，所述疾病选自动脉硬化、动脉粥样硬化、 高脂血症、高脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酸酯血症、高血压、中风、局部缺血、内皮 组织机能障碍、外周血管疾病、周边动脉疾病、冠心病、心肌梗塞、脑梗塞、心肌微血管疾病、 痴呆、阿尔茨海默疾病、骨质疏松症和/或骨量减少症、心绞痛或再狭窄。
74.如权利要求73所述的方法，其特征在于，所述疾病是高脂血症。
75.如权利要求73所述的方法，其特征在于，所述疾病是高胆固醇血症。
76.如权利要求73所述的方法，其特征在于，所述疾病是高脂蛋白血症。
77.如权利要求73所述的方法，其特征在于，所述疾病是高甘油三酸酯血症。
78.如权利要求73所述的方法，其特征在于，所述疾病是高血压。
79.一种通式XIb的化合物的制备方法， 通式XIb
80. 一种通式XVa的化合物、
81. 一种通式XIa的化合物、樹譯。
82. —种具有XIX的结构的化合物，
83. 一种具有通式XX的结构的化合物，通式XX 其中，R1为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、或任选取代的苯基(其中所述一个或多个取代基选自卤 素、C1-C6烷基、氰基和C1-C3全氟烷基)；R2为任选取代的苯基(其中所述一个或多个取代基选自氰基、乙酰基和任选取代的氨基；
84. 一种具有通式XXI的结构的化合物，通式XXI 其中，
85. 一种具有通式XXII的结构的化合物，通式XXII 其中，
86. 一种通式XIX的化合物的制备方法，通式XIX
87. —种通式XX的化合物的制备方法，通式XX 其中，R1为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、或任选取代的苯基(其中所述一个或多个取代基选自卤 素、C1-C6烷基、氰基和C1-C3全氟烷基)；R2为任选取代的苯基(其中所述一个或多个取代基选自氰基、乙酰基和任选取代的氨基；R3为任选取代的C1-C6烷基或C3-C6环烷基(其中所述一个或多个取代基选自卤素、羟 基、C1-C3烷氧基和被保护的羟基)；R3也可为-NR6R7，其中R6和R7为任选取代的C1-C6烷基 (其中所述任选取代的一个或多个取代基选自卤素、羟基、C1-C3烷氧基和被保护的羟基)， 所述方法包括通式XIX的化合物与通式VII的化合物反应，通式VII通式
88. 一种通式XXI的化合物的制备方法，通式XXI 其中，
89. 一种通式XXII的化合物的制备方法，
90. 一种通式XI的化合物、
91.R3也可为-NR8R9，其中R8和R9是任选取代的C1-C6烷基(其中，所述任选的一个或多个 取代基选自卤素、羟基、C1-C3烷氧基和被保护的羟基)； 所述方法包括
92. 一种通式XI的化合物、
93. 一种通式XI的化合物、
94. 一种通式XIIb的化合物、
95. 一种通式XVIa的化合物的制备方法，通式XVIa
96. 一种通式XIIa的化合物、通式XIIa
97. 一种通式XII的化合物、
98. 一种通式XVI的化合物全文摘要
本发明涉及通式(I)的取代的吡咯衍生物，其可用作3-羟基-3-甲基戊二酰基-辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂。这里所揭示的化合物可用作降胆固醇药，并可用来治疗胆固醇相关的疾病和症状。提供制备所揭示的化合物的方法，以及含有所揭示化合物的药物组合物，并提供了治疗胆固醇相关疾病和相关症状的方法。其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、药物前体、代谢产物、多形体、互变异构体、外消旋体、纯对映异构体、非对映异构体或N-氧化物。
文档编号C07D405/14GK101967117SQ201010281929
公开日2011年2月9日 申请日期2004年5月28日 优先权日2003年5月30日
发明者A·古戈, J·萨提盖利, M·萨勒曼, R·C·埃里亚恩, V·K·拉马纳坦, Y·库马尔 申请人:兰贝克赛实验室有限公司