专利名称：喜树碱10位偶合胆酸的新衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类喜树碱衍生物的制备方法和在抗肿瘤治疗中的应用。
背景技术：
1966年，喜树碱以它显著的抗肿瘤活性被研究天然产物的美国科学家MonroeE. Wall等人发现以来，在过去38年的时间里，药物化学家们在喜树碱的结构修饰上作了大 量工作，美国、日本、英国、加拿大等国家都积极投入到喜树碱衍生物的研究开发中，并取 得了巨大成就，大量的喜树碱衍生物被设计合成，先后有两个喜树碱衍生物Topotecan、 Irinotecan已经被批准为抗肿瘤药物在全球各地上市，其它十几个喜树碱衍生物正处在临 床研究开发的不同阶段。喜树碱衍生物显示出卓越的抗肿瘤活性，在作为抗癌药物是很有 用的，但由于它的副作用在临床应用中受到严格的控制。众所周知，喜树碱、10-羟基喜树 碱和7—乙基-9羟基喜树碱等有抗肿瘤活性，临床用于治疗胃癌、肠癌、膀胱癌、肺癌和白 血病，但却会引起骨髓抵制、呕吐、腹泻和严重出血等副作用。如Iinothecan[CPT-ll]投 入市场，在临床应用中显示潜在抗肿瘤活性，但与其它的抗肿瘤药物一样，显示出剧烈的毒 性，导致CPT-Il的治疗作用受到限制。[参见《癌和化学疗法》21卷第709页]。喜树碱难溶，光热不稳定，副作用大。喜树碱、10-羟基喜树碱和7-乙基10羟基 喜树碱等不溶于水和众多有机溶剂。为了提高喜树碱类似物抗肿瘤活性，同时增加其稳定 性和水溶性，增加生物利用度，尽可能地降低其毒副作用，对具有严重副作用的喜树碱和 10-羟基喜树碱、7-乙基10-羟基喜树碱进行修饰研究，寻找水溶性好，稳定，毒副作用小， 有效地将所需量的喜树碱类药物传递到靶组织。胆酸是目前唯一的口服肝靶向药物载体，它在体内有特殊的转运系统。胆酸可被 肝脏特异地吸收，这种吸收是通过肝细胞膜上的Na+依赖性转运系统(NTCP)及Na+非依赖 性转运系统(OTAP)实现的。胆酸是内源性的肝细胞特异性的天然配基，具有高度的器官特 异性。胆酸在肝细胞中由胆固醇生物合成而来，然后与甘氨酸或牛磺酸结合，随胆汁排人小 肠，再吸收入肝脏，不断地进行肝肠循环成人体内肝肠循环。每天重复6-15次，参与循环的 胆酸总量达到17-40g。因此具有较高的转运能力。作为内源性的天然配基胆酸具有良好的 生物兼容性，适合于作为靶向药物的载体，以胆酸为靶向载体，不但能够实现药物的肝靶向 性，减少毒副作用，而且能够提高药物的在体内的生物利用度。近年来，人们对以胆酸为载体的肝靶向药物的研究不断深入，文献报道的有多肽、 降脂药、抗病毒药、抗肿瘤药、降糖药及硝酸酯类药物等与胆酸结合的肝靶向药物。通过细 胞及动物实验研究表明，药物与胆酸偶联后，不同程度地增加了药物的肝吸收，降低了药物 的毒副作用。有些药物如胆酸与硝酸醋偶合物一已进人临床研究阶段。Kramer等利用苯丁 酸氮芥作为模型药物与胆酸偶联，考察了偶合物的肝靶向性及抗肿瘤活性。将苯丁酸氮芥 连接到胆酸的3位羟基，得到胆酸-苯丁酸氮芥偶合物。结果表明，原药对肝脏胆酸转运体 只有微弱的效应，而相应的胆酸偶合物强烈抑制了牛磺胆酸的肝吸收，说明偶合物与胆酸 转运体间有较强的相互作用，半数有效浓度为IC5tl = 3-5ymol/L ；原药> lOOymol/L
可见，偶合物具有胆酸的转运特性，能增加药物的肝吸收，达到靶向目的。Monte等人将甘氨酸胆酸与顺钼偶联形成甘氨酸胆酸-顺钼螯合物，体内试验表 明该螯合物能够被肿瘤细胞吸收且吸收量明显高于原药。像天然胆酸一样，能够进人肝肠 循环，增加原药的小肠吸收及胆汁分泌，，只有少量通过尿液排除。同时，也能有效抑制体外 及体内肿瘤细胞的生长，具有一定的抗肿瘤活性。参见[中国新药杂志2006年15卷第3 期]。
发明内容
本发明的目的在于提供一种充分保持喜树碱抗肿瘤的药理活性，解决其溶解度 差，光、热不稳定，靶向性差，生物利用度低，毒副作用大等问题的喜树碱衍生物。提高了药 物的靶向性。本发明的另一目的是提供该类喜树碱衍生物的制备方法。为了完成本发明的目的，发明人进行了大量创造性的研究，在充发保持喜树碱抗 肿瘤的药理活性前提下，解决其溶解度差，光、热不稳定，靶向性差，生物利用度低，毒副作 用大等问题，最终发现了可通过喜树碱衍生物10位羟基与胆酸衍生物反应生成具有肝靴 向的喜树碱衍生物。本发明新的喜树碱衍生物用下述通式(I )表示
权利要求
所述的喜树碱衍生物用下述通式(Ⅰ)表示其中R1是氢、乙基；R2是氢、硝基；R3是氢、羟基；R4是氢、羟基。FSA00000270176900011.tif
2.根据权利要求1所述的喜树碱衍生物，其中R1是氢、乙基；R2是氢、硝基t
3.根据权利要求1所述的喜树碱衍生物，其中R3是氢、羟基；R4是氢、羟基t
4.权利要求1所述的喜树碱衍生物的制备方法其特征在于将式(II )所示的喜树碱衍生物
5.权利要求1-4所描述的化合物作为原料在制备抗肿瘤药物中的用途。
6.权利要求1-4所描述的化合物制备用于治疗肿瘤的药品的活性成分的应用(
全文摘要
本发明涉及式(Ⅰ)一类喜树碱衍生物及其药物，涉及制备本发明化合物的方法，以及本发明化合物作为药物，尤其是在治疗肿瘤中的应用。式(Ⅰ)中R1是氢、乙基；R2是氢、硝基；R3、R4是氢，羟基。
文档编号C07J43/00GK101967172SQ20101028189
公开日2011年2月9日 申请日期2010年9月15日 优先权日2010年9月15日
发明者何乌娜, 张宝友, 朱翅楚, 李庆勇, 祖元刚, 赵腾飞, 邓晓秋, 高洋 申请人:东北林业大学;李庆勇