专利名称：一类以NGR(NO<sub>2</sub>)为靶向载体的新型抗癌药物、制备及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类新型的肿瘤靶向药物载体NGR(NO2)的设计、合成与具体的抗癌用 途，5种以NGR(NO2)为靶向载体的新型抗癌药物的设计、合成及其抗肿瘤活性与用途。
背景技术：
氨肽酶N (CD 13)与NGR三肽氨肽酶N(APN/⑶13)是一种依赖于锌离子的二型金属外肽酶，隶属于Ml氨肽酶大 家族。其生理学功能是参与底物蛋白N端氨基酸的降解。研究证明，氨肽酶N是一种多功 能酶，底物广泛，它在肿瘤发生、免疫功能调节，病毒感染以及镇痛方面都发挥重要的作用。 特别是在肿瘤组织新生血管中，APN有着高水平的表达，它在肿瘤血管生成和肿瘤细胞转移 过程中发挥重要的作用。因此，APN已经成为抗肿瘤药物设计与治疗的重要靶点。近年的研 究报道了利用噬菌体展示肽库筛选法得到与肿瘤血管生成有关的多肽序列CNGRC、GNGRG, 也禾尔为月中瘤不踪月太(tumor-homing peptide)。其中 NGR(asparagine-glycine-arginine) 是由天冬酰胺一甘氨酸一精氨酸组成的三肽，CNGRC, GNGRG分别是是含有NGR基序的环肽 和链肽。NGR是一种APN特异性配体，可以被肿瘤血管细胞表面的APN特异性识别。现在以 肿瘤示踪肽作为载体，将治疗药物或肿瘤细胞因子与其偶联结合研发靶向药物是一研究热 点。比如将CNGRC肽与TNF-α结合，可使得TNF的疗效增加了 12-15倍，与此同时，TNF严 重的神经毒性却大大降低。将CNGRC和包裹有阿霉素的脂质体结合后也取得令人满意的效 果。将含有NGR基序的多肽GCNGRC和INF- γ结合在一体，则在GCNGRC的配合下，微量的 INF-Y就可以防止反调节、延缓肿瘤生长，剂量仅为临床常用剂量的1/500，而这种模型对 单独使用INFy无效。在本研究工作中，我们对NGR三肽的结构进行了修饰，设计并合成了新型的天冬
酰胺一甘氨酸一硝基精氨酸甲酯三肽。结构如下所示
权利要求
下式化合物及其药学上可接受的盐NGR(NO2)甲酯。FSA00000270634500011.tif
2.根据权利要求1所述的化合物，其为盐酸盐t
3.具有下式结构的化合物
4.根据权利要求3所述的化合物，其中L为C1-6烃基，任选被=0、=S取代，其中的 碳原子任选被选自0、S或N的杂原子替换。
5.根据权利要求3或4所述的化合物，其中R选自5-氟尿嘧啶、来那度胺、表阿霉素、 紫杉烷、达沙替尼、阿糖胞苷。
6.根据权利要求3或4所述的化合物，其中R为
7.根据权利要求3所述的化合物，其选自下列化合物
8. 根据权利要求7的化合物，其选自下列化合物
9.权利要求1或2的化合物作为抗肿瘤药物靶向载体的应用，其通过化学基团与抗肿 瘤药物键连。
10.权利要求1或2的化合物在制备抗肿瘤药物中的用途。
全文摘要
本发明提供了新型的以NGR(NO2)为靶向载体的抗癌前体药物，包括5-氟尿嘧啶前药、来那度胺前药、阿糖胞苷前药、表阿霉素前药和达沙替尼前药的设计与合成，同时我们对其中的5-氟尿嘧啶该前药的抗肿瘤活性进行了初步研究，发现该前药不仅可有效抑制肿瘤细胞的侵袭转移，而且能够显著抑制实体瘤的生长。无论从药效或是从制剂方面，都要比母体药物5-氟尿嘧啶更加优良，适应面广。具体而言，本发明主要涉及三个方面(1)一种新型肿瘤靶向三肽NGR(NO2)的设计与抗血管生成作用；(2)肿瘤靶向三肽NGR(NO2)与5种抗癌药物共价键偶联制成抗癌前体药物；(3)一种新型5-氟尿嘧啶前药的抗癌和抗新生血管生成的医药用途。
文档编号C07K5/093GK101948507SQ20101028232
公开日2011年1月19日 申请日期2010年9月16日 优先权日2010年9月16日
发明者廖年生, 徐文方, 栾业鹏 申请人:廖年生;江西润泽药业有限公司