专利名称：3-羧酸乙酯-4-氯咪唑[1,5-a]喹喔啉的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种重要医药中间体3-羧酸乙酯-4-氯咪唑[1，5-a]喹喔啉的合成方法。
背景技术：
咪唑并喹喔啉类化合物，如咪唑[1，2-a]喹喔啉、咪唑[1，5-a]喹喔啉、IH-咪唑 [4，5-b]喹喔啉等及其衍生物是一类重要的医药中间体片断，其中咪唑[l，5-a]喹喔啉及其衍生物应用尤为广泛、在生物医疗方面具有重要作用。它作为分子母核用于制备的多个化合物，都显现出良好的生物活性，如作为GABA受体激动剂/拮抗剂(J. Med. Chem. 39 1996 :3820);0六1^和061^磷酸二酯酶抑制剂(.Med. Chem. 34 1991 2671) ；A1-和A2a_腺苷受体激动剂(J. Med. Chem. :30:1995:133)；对海马区细胞的诱导毒性具有有效的抑制作用(J. Med. Chem. :40:1997: 2053)等。含有咪唑[1，5_a]喹喔啉片断的一类新的化合物，如BMS-238497是有效的Src家族激酶p56Lck抑制剂，表现出很强的酶活力(IC50 = 2 nM)，并能有效阻止T细胞的扩散(IC5tl= 0.67 μ MXBioorg. Med. Chem. Lett. :16:2002: 1361 ；Bioorg. Med. Chem. Lett. :12 :2002 :3153)。作为咪唑并喹喔啉类化合物的衍生物，3-羧酸乙酯-4-氯咪唑[1，5-a]喹喔啉及其类似物不仅可以作为中间体制备各种具有生物活性的化合物，其本身也已经被证明在强心作用方面具有很高的研究价值，特别是当达到理想的心肌收缩作用时对于心率和血压的影响非常小(Pat. US4440929Al)o然而关于3-羧酸乙酯-4-氯咪唑[l，5_a]喹喔啉的合成方法目前只有两篇文献报道。一种是以二甲硫基-2-硝基乙烯为起始原料先与苯胺反应，然后在三氯氧磷存在下关环，再用间氯过氧苯甲酸氧化，最后与异氰乙酸乙酯关环得到最终产物(J. Org. Chem. 72 2007 :5020-5023)，总产率为22%。其反应式如下
权利要求
1.；1.3-羧酸乙酯-4-氯咪唑[l，5_a]喹喔啉的合成方法，包括以下步骤第一步反应，以邻苯二胺为原料，与草酸二乙酯在溶剂中加热反应得到2，3- 二羟基喹喔啉；第二步反应，2，3- 二羟基喹喔啉与氯化试剂加热得到2，3- 二氯喹喔啉；第三步反应，2，3-二氯喹喔啉在溶剂中在碱化试剂存在下与异氰乙酸乙酯反应得到最终产品3-羧酸乙酯-4-氯咪唑[1，5-a]喹喔啉。
2.根据权利要求1所述的3-羧酸乙酯-4-氯咪唑[l，5-a]喹喔啉的合成方法，其特征是，第一步反应溶剂为甲醇、乙醇或乙二醇二甲醚中的一种，反应温度为65°C 85°C ；反应时间为12 24小时。
3.根据权利要求2所述的3-羧酸乙酯-4-氯咪唑[l，5-a]喹喔啉的合成方法，其特征是，溶剂为乙醇。
4.根据权利要求1所述的3-羧酸乙酯-4-氯咪唑[l，5-a]喹喔啉的合成方法，其特征是，第二步反应加N，N-二甲基甲酰胺作为催化剂。
5.根据权利要求1所述的3-羧酸乙酯-4-氯咪唑[l，5-a]喹喔啉的合成方法，其特征是，第二步反应氯化试剂为二氯亚砜或三氯氧磷，反应温度为78°C 110°C ；反应时间为 4 18小时。
6.根据权利要求5所述的3-羧酸乙酯-4-氯咪唑[l，5-a]喹喔啉的合成方法，其特征是，氯化试剂为二氯亚砜。
7.根据权利要求1所述的3-羧酸乙酯-4-氯咪唑[l，5-a]喹喔啉的合成方法，其特征是，第三步反应中的溶剂为N，N- 二甲基甲酰胺或二甲基亚砜；碱化试剂为1，8- 二氮杂环 [5, 4, 0]十一烯_7、三乙胺或二异丙基乙胺，反应温度为-10°C 20°C;反应时间为1 18 小时。
8.根据权利要求7所述的3-羧酸乙酯-4-氯咪唑[l，5-a]喹喔啉的合成方法，其特征是，第三步反应碱化试剂为1，8- 二氮杂环[5，4，0]十一烯-7。
全文摘要
本发明涉及一种3-羧酸乙酯-4-氯咪唑[1,5-a]喹喔啉的合成方法。主要解决现有合成路线缺乏以及存在的反应原料昂贵，放大困难，适用性不广等技术问题。该合成方法从非常便宜易得的化工原料邻苯二胺1开始，与草酸二乙酯在溶剂中加热反应得到2,3-二羟基喹喔啉2；化合物2与氯化试剂加热反应得到2,3-二氯喹喔啉3；化合物3在溶剂中在碱化试剂存在下与异氰乙酸乙酯反应得到最终产品3-羧酸酯-4-氯咪唑[1,5-a]喹喔啉。本发明中的合成路线能快速、方便地大量制备3-羧酸酯-4-氯咪唑[1,5-a]喹喔啉。
文档编号C07D487/04GK102417507SQ20101029295
公开日2012年4月18日 申请日期2010年9月27日 优先权日2010年9月27日
发明者于涛, 张杨, 胡滔, 陈曙辉, 马汝建 申请人:上海药明康德新药开发有限公司, 天津药明康德新药开发有限公司