专利名称：一种手性γ-内酰胺化合物的合成方法
技术领域：
本发明涉及一系列高光学纯度的Y -内酰胺化合物的合成方法，具体说，是涉及 一种利用铑催化的不对称加成反应技术合成手性的Y-内酰胺化合物的方法。
背景技术：
Y-内酰胺与β-内酰胺结构相比，在自然界中很少存在，但是却是许多药物分子 或生物活性分子的重要结构片段。如咯利普兰(rolipram)是磷酸二酯酶IV(PDE IV)的 抑制剂，可用于抑郁症，其抗抑郁作用及耐受性均优于三环类抗抑郁药，且无抗胆碱能效， 对重度、轻度或非典型抑郁症患者都有较好疗效及安全性。与此同时，Y-内酰胺又是合成 Y-氨基丁酸的重要前体。Y-氨基丁酸(GABA)广泛分布于动植物体内是目前研究较为深 入的一种重要的抑制性神经递质，参与多种代谢活动，具有很高的生理活性，许多Y _氨基 丁酸化合物都是重要的药物分子。如巴氯芬(Baclofen)降低脊髓单突触或多突触的反射 电位及脊髓后根与后根间的反射电位，产生骨骼肌松弛作用，是临床上重要的骨骼肌松弛 药物。因此，对于Y-内酰胺化合物的合成，尤其是手性合成，一直以来备受化学家们的关 注。有机金属试剂对不饱和五元内酰胺的加成，是非常有效地合成一类4位取代的 Y-内酰胺的方法，可以高效合成如咯利普兰和巴氯芬等重要的药物分子。但是上述研究直 到2006年才由He等人报道了采用手性膦配体铑络合物进行了相应的研究，但是反应的产 率和选择性都不够理想(WO 2006081562A2)。这可能是因为五元内酰胺结构活性比较低， 且通常对五元环的加成反应取得高对映选择性比较困难所致。近几年来，手性二烯配体的 出现，在许多过渡金属催化反应中体现出了独特的优势，尤其在一些铑催化的不对称反应 中，比常规的手性膦配体具有更高的反应活性和选择性，但利用这一新型手性配体合成手 性Y-内酰胺化合物，至今未见有关报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种利用铑催化的不对称加成反应技术合成手性Y-内酰 胺化合物的方法，以获得一系列高光学活性的Y -内酰胺化合物，满足一系列手性药物的 关键中间体的制备需求。本发明提供的的手性Y -内酰胺化合物的合成方法，是由化合物1与有机硼酸化 合物、手性烯烃配体、铑催化剂前体及添加剂，在有机溶剂与水组成的混合溶剂中，在40 90°C进行不对称催化加成反应0. 5 48小时，其反应通式如下
权利要求
一种手性γ 内酰胺化合物的合成方法，其特征在于，所述方法是由化合物1与有机硼酸化合物、手性烯烃配体、铑催化剂前体及添加剂，在有机溶剂与水组成的混合溶剂中，在40～90℃进行不对称催化加成反应0.5～48小时，其反应通式如下所述的有机硼酸化合物选自下列结构中的一种所述的手性烯烃配体具有如下结构所述的铑催化剂前体为一价铑络合物；所述的添加剂为有机碱、无机碱或无机酸；所述的有机溶剂为卤代烃类溶剂、芳香烃类溶剂、醚类溶剂、酮类溶剂或醇类溶剂；其中R1＝C1 6烷基、C3 6环烷基、R3或R4取代的苯基、R5取代的烯基、杂芳基、苯环被R6取代的苄基、C(O)R7或者C(O)OR8；R2＝R3或R4取代的苯基、杂芳基、1 萘基或者2 萘基；R3或R4＝H、C1 6烷基、C1 6烷氧基、三氟甲基、硝基、氰基或者卤素；R5＝C1 6烷基或者苄基；R6＝H、C1 6烷基或者C1 6烷氧基；R7或R8＝C1 6烷基、C3 6环烷基或者苯环被R6取代的苄基；R9＝R10或R11取代的苯基、1 萘基、2 萘基、杂芳基、苄基、全氟磺酸基或者二芳基膦基；R10或R11＝H、C1 6烷基、C1 6烷氧基、三氟甲基、硝基、氰基或者卤素。FDA0000028057320000011.tif,FDA0000028057320000012.tif,FDA0000028057320000013.tif
2.根据权利要求1所述的手性Y-内酰胺化合物的合成方法，其特征在于所述的铑 催化剂前体为一价单烯烃铑络合物。
3.根据权利要求2所述的手性Y-内酰胺化合物的合成方法，其特征在于所述的单 烯烃为乙烯、环戊烯、环己烯或环辛烯。
4.根据权利要求3所述的手性Y-内酰胺化合物的合成方法，其特征在于所述的铑 催化剂前体为[RhCl (C2H4) 2]2、[Rh(OH) (C2H4)J2 或者[Rh(CH3COO) (C2H4)2J20
5.根据权利要求1所述的手性Y-内酰胺化合物的合成方法，其特征在于所述的有 机碱为三乙胺(TEA)、氮甲基吗啡啉(NMP)、二异丙基乙基胺或者吡啶。
6.根据权利要求1所述的手性Y-内酰胺化合物的合成方法，其特征在于所述的无 机碱为氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氟化钾或者磷酸钾。
7.根据权利要求1所述的手性Y-内酰胺化合物的合成方法，其特征在于所述的无 机酸为氟氰化钾。
8.根据权利要求1所述的手性Y-内酰胺化合物的合成方法，其特征在于所述的有 机溶剂为二氯甲烷、1，2- 二氯乙烷氯仿、甲苯、四氢呋喃、1，4- 二氧六环或丙酮。
9.根据权利要求1所述的手性Y-内酰胺化合物的合成方法，其特征在于所述的混 合溶剂是由有机溶剂与水按体积比为0 11组成。
10.根据权利要求1所述的手性Y-内酰胺化合物的合成方法，其特征在于所述的卤 素为F、Cl或者Br。
11.根据权利要求1所述的手性Y-内酰胺化合物的合成方法，其特征在于所述的杂 芳基为呋喃基、噻吩基或者吡啶基。
12.根据权利要求1所述的手性Y-内酰胺化合物的合成方法，其特征在于所述的不 对称催化加成反应的温度为50 60°C，反应时间为5 10小时。
13.根据权利要求1所述的手性Y-内酰胺化合物的合成方法，其特征在于所述的化 合物1与有机硼酸化合物、铑催化剂前体、手性烯烃配体及添加剂间的摩尔比为1 1.5 3 0.01 0.05 0.01 0.05 0. 5 3。
14.根据权利要求1所述的手性Y-内酰胺化合物的合成方法，其特征在于所述的手 性Y-内酰胺化合物的结构式为 其中的R1和R2与权利要求1中所述相同，*标记的立体异构中心具有R或S构型。
全文摘要
本发明公开了一种利用铑催化的不对称加成反应技术合成手性γ-内酰胺化合物的方法，所述方法是由化合物1与有机硼酸化合物、手性烯烃配体、铑催化剂前体及添加剂，在有机溶剂与水组成的混合溶剂中，在40～90℃进行不对称催化加成反应0.5～48小时，其反应通式如下本发明利用铑催化的不对称加成反应技术，一步合成获得一系列高光学活性的γ-内酰胺化合物，反应步骤短，产率高，选择性好，且反应产物通过简单转化就可用于合成一系列具有重要生物活性的医药中间体。
文档编号C07B53/00GK101979378SQ20101050548
公开日2011年2月23日 申请日期2010年10月13日 优先权日2010年10月13日
发明者于宏杰, 冯陈国, 吴诺毅, 林国强, 田平, 邵成 申请人:中国科学院上海有机化学研究所