专利名称：一种4-(2,4,6-三甲基苯氧基)-5-氟尿嘧啶衍生物的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种可用于检测Hiv-I病毒DNA脱胺基化的4_ Q，4，6_三甲基苯氧基)-5-氟尿嘧啶衍生物的合成方法。
背景技术：
关于氟取代的尿嘧啶和胞嘧啶已有一些研究，如Andrew Μ. MacMillan等人给出了 5-氟-2’ -脱氧胞嘧啶的合成方法并将其用于DNA甲基化的反应，文中作者利用三氮唑作为合成含有2，4，6_三甲基苯氧基的中间体进而合成了目标产物(J. Org. Chem. 1992,57, 2989-2991)。CN1599744A给出了在呋喃糖上利用卤素取代，并对5-氟尿嘧啶在抗HIV中的作用进行了说明。CN101531695A对于碱基在呋喃糖上利用F进行了修饰。W094/19362中给出了 4-乙氧基(甲氧基)-5-氟-2’-脱氧尿嘧啶的合成，其中利用三氮唑作为合成的中间体进行转化，最终得到含有5-氟胞嘧啶的寡核苷酸，并给出了其在合成寡核苷酸中的应用。W099/45936给出了 5-氟脱氧尿嘧啶的合成，给出了脱氧尿嘧啶通过巯基转化为胞嘧啶，并给出了胞嘧啶N-上取代的衍生物。
本文提供的一种4- ，4，6_三甲基苯氧基)-5-氟尿嘧啶衍生物的合成方法，与已有合成方法的区别在于步骤简单，避免了利用容易吸水变质的三氮唑试剂通过尿嘧啶 4-位被三氮唑取代的中间体，而是直接得到尿嘧啶4-位被2，4，6_三甲基苯氧基取代的物质，反应条件温和，同时提高了产率。发明内容
本发明要解决的问题是提供一种4- ，4，6_三甲基苯氧基)-5-氟尿嘧啶衍生物的合成方法。
为解决上述问题，本发明采用的技术方案如下
一种4- ，4，6_三甲基苯氧基)-5-氟尿嘧啶衍生物的合成方法，所述4- ，4， 6-三甲基苯氧基)-5-氟尿嘧啶衍生物的结构式如下
权利要求
1. 一种4- ，4，6_三甲基苯氧基)-5-氟尿嘧啶衍生物的合成方法，所述4- ，4，6-_ 甲基苯氧基)-5-氟尿嘧啶衍生物的结构式如下
2.根据权利要求1所述的4-(2,4,6-三甲基苯氧基)-5-氟尿嘧啶衍生物的合成方法， 其特征在于所述合成路线中的化合物1是由5-氟-2’ -脱氧尿嘧啶与醋酸酐在碱性条件下反应而得。
3.根据权利要求2所述的4-(2,4,6-三甲基苯氧基)-5-氟尿嘧啶衍生物的合成方法， 其特征在于，化合物1的具体制备过程是将5-氟-2’ -脱氧尿嘧啶溶于二氯甲烷中，在搅拌下依次加入4- 二甲氨基吡啶、吡啶和醋酸酐，在-5 35°C下搅拌反应8 16小时。
4.根据权利要求1所述的4-(2,4,6-三甲基苯氧基)-5-氟尿嘧啶衍生物的合成方法， 其特征在于所述合成路线中的化合物2是由化合物1先与三氯氧磷作用之后，再与2，4， 6-三甲基苯酚反应而得。
5.根据权利要求4所述的4-(2,4,6-三甲基苯氧基)-5-氟尿嘧啶衍生物的合成方法， 其特征在于，化合物2的具体制备过程是将化合物1和4- 二甲氨基吡啶溶解在二氯甲烷中，在惰性气体保护下加入三氯氧磷和三乙胺，在-5 35°C下搅拌反应2 4小时，然后加入溶解有2，4，6-三甲基苯酚的二氯甲烷溶液和三乙胺，在-5 35°C下继续搅拌反应20 40分钟。
6.根据权利要求1所述的4-(2,4,6-三甲基苯氧基)-5-氟尿嘧啶衍生物的合成方法，其特征在于所述合成路线中的化合物3是由化合物2在甲醇胺的作用下，脱去羟基上乙酰基的保护而得。
7.根据权利要求6所述的4-(2,4,6-三甲基苯氧基)-5-氟尿嘧啶衍生物的合成方法， 其特征在于，化合物3的具体制备过程是将化合物2加入饱和的甲醇胺中，在-5 35°C 下搅拌反应1 3小时。
8.根据权利要求1所述的4-(2,4,6-三甲基苯氧基)-5-氟尿嘧啶衍生物的合成方法， 其特征在于所述合成路线中的化合物4是由化合物3在吡啶为溶剂的条件下，通过与4， 4’ - 二甲氧基三苯基甲基氯作用而得。
9.根据权利要求8所述的4-(2,4,6-三甲基苯氧基)-5-氟尿嘧啶衍生物的合成方法， 其特征在于，化合物4的具体制备过程是将化合物3和4，4’ -二甲氧基三苯基甲基氯在氮气保护下、吡啶溶剂中，于-5 35°C下搅拌反应12 18小时。
10.根据权利要求1所述的4-O，4，6-三甲基苯氧基)-5-氟尿嘧啶衍生物的合成方法，其特征在于，所述合成路线中的化合物5是由化合物4在碱性条件下通过与2-氰基乙基-N，N, N’，N’ -四异丙亚磷酰胺作用而得。
11.根据权利要求10所述的4- ，4，6_三甲基苯氧基)-5-氟尿嘧啶衍生物的合成方法，其特征在于，化合物5的具体制备过程是将化合物4溶解在二氯甲烷中，在惰性气氛下加入N，N- 二异丙基乙胺和2-氰基乙基-N，N, N’，N’ -四异丙亚磷酰胺，在_5 35°C下搅拌反应20 60分钟。
全文摘要
本发明公开了一种4-(2，4，6-三甲基苯氧基)-5-氟尿嘧啶衍生物的合成方法，是以5-氟尿嘧啶为原料，通过利用乙酰基保护羟基，然后在三氯氧磷的作用下与2，4，6-三甲基苯酚作用，得到4位被2，4，6-三甲基苯氧基保护的尿嘧啶，然后脱除羟基上乙酰基的保护，通过常用的方法将羟基分别和4，4’-二甲氧基三苯基甲基氯及N，N-二异丙基乙胺-2-氰基乙基-N，N，N’，N’-四异丙亚磷酰胺作用，得到4-(2，4，6-三甲基苯氧基)-5-氟尿嘧啶衍生物。本发明提供的4-(2，4，6-三甲基苯氧基)-5-氟尿嘧啶衍生物的合成方法简单、原料成本低廉，适合规模化生产。
文档编号C07H19/073GK102532227SQ20101061182
公开日2012年7月4日 申请日期2010年12月29日 优先权日2010年12月29日
发明者刘珊珊, 姚祝军, 曹春阳, 蓝文贤, 魏建科 申请人:中国科学院上海有机化学研究所