专利名称：一种替诺福韦制备方法
技术领域：
本发明涉及一种替诺福韦制备方法t
背景技术：
富马酸替诺福韦酯(fovir disoproxil fumarate，TDF)，其结构如式(I)所示，是 由美国Glead Scierices公司研发，是第一个在美国和欧洲获得许可用于治疗HIV感染的 核苷酸类逆转录酶抑制剂，于2001年10月被FDA批准首次上市。现已在欧洲、澳大利亚和 加拿大等国家和地区上市。在2007年第58届美国肝病研究协会年会和2008第43届欧洲 肝病年会上，关于替诺福韦酯治疗慢性乙型肝炎的报道引起了广泛的关注。
权利要求
1. 一种替诺福韦制备方法，其特征在于包括以下步骤A、以结构如式(VI)所示的腺嘌呤和结构如式(VII)所示的(R)-碳酸丙烯脂为原料， 进行缩合反应，生成(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤(I)；
2.根据权利要求1所述的一种替诺福韦制备方法，其特征在于步骤A中所述的腺嘌呤 和(R)-碳酸丙烯脂在强碱催化剂下缩合反应，充分反应后甲苯挤兑制得到(R)-9-(2-羟基 丙基)腺嘌呤。
3.根据权利要求1或2所述的一种替诺福韦制备方法，其特征在于所述的缩合反应中 以N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或四氢呋喃(THF)为反应溶剂，所述的强碱催化剂为NaOH、 Ka0H、NaC03或三乙胺中的一种，所述的腺嘌呤和碱性催化剂的质量比例为30 50 1，反 应温度控制在120 140°C。
4.根据权利要求1所述的一种替诺福韦制备方法，其特征在于所述步骤B具体包括 水或低水含量惰性气体保护条件下，(R)-9_(2-羟丙基)腺嘌呤在醇钾的催化下与对甲苯 磺酰氧基膦酸二乙酯常温缩合；充分反应后用弱酸中和，减压蒸除溶剂，加入二氯甲烷萃 取，水洗涤，二氯甲烷减压浓缩得到(R)-9-[2-( 二乙基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤。
5.根据权利要求4所述的一种替诺福韦制备方法，其特征在于步骤B中所述的醇钾催 化剂为Cl C4的任一种醇的钾盐化合物；所述的(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤和醇钾的投 料摩尔比为1 1 2 ；所述的(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤与对甲苯磺酰氧基膦酸二乙酯 的缩合反应温度为-10 30°C ；所述的弱酸为Cl C4的有机酸中的一种。
6.根据权利要求1所述的一种替诺福韦制备方法，其特征在于步骤C所述 (R)-9-[2-( 二乙基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤的氨基保护在二氯甲烷、NaOH、NaHC03、三 乙胺或有机碱中的一种或两种以上的混合物存在下常温与(邻)对甲苯磺酰氯反应生成 (R)-4-(对甲苯磺酰基)-9-[2-( 二乙基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤。
7.根据权利要求1所述的一种替诺福韦制备方法，其特征在于所述的步骤D具体包括 将步骤C中所得(R)-4-(对甲苯磺酰基)-9-[2-( 二乙基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤加入 强酸溶剂中，升温水解，充分反应后冷却，加入有机溶剂洗涤，水层用饱和碱液调节PH值为 2. 0 3. 5，冷却析晶，过滤，干燥后得到(R)-4-(对甲苯磺酰基)-9-[2-( 二羟基膦酰甲氧 基)丙基]腺嘌呤。
8.根据权利要求7所述的一种替诺福韦制备方法，其特征在于所述的强酸溶剂为稀硫 酸、氢溴酸或浓盐酸中的一种；所述的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、正己烷或环己烷中的一 种或两种以上的混合物；所述的水解反应温度控制在90 110°C ；所述(R)-4-(对甲苯磺 酰基)-9-[2-( 二乙基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤与强酸溶剂的投料摩尔比为1 4 10。
9.根据权利要求1所述的一种替诺福韦制备方法，其特征在于步骤E具体为 (R)-4-(对甲苯磺酰基)-9-[2-( 二羟基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤去氨基保护在N，N-二 甲基甲酰胺溶剂中弱碱性常温条件下巯基苯存在下反应，反应完全后水洗涤，加入甲苯挤 兑析晶得到替诺福韦。
10.根据权利要求9所述的一种替诺福韦制备方法，其特征在于所述的弱碱性由NaOH、 KaOH, NaC03或三乙胺调节，反应温度控制在20 30°C。
全文摘要
本发明公开了一种替诺福韦酯的制备方法，包括A、以腺嘌呤和(R)-碳酸丙烯脂为原料，进行缩合反应，生成(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤；B、再与对甲苯磺酰氧基膦酸二乙酯在醇钾的催化下进行缩合反应，制得(R)-9-[2-(二乙基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤；C、步骤B所得与对甲苯磺酸酰氯反应保护4位上的氨基制得(R)-4-(对甲苯磺酰基)-9-[2-(二乙基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤；D、步骤C所得在强酸条件下水解得到(R)-4-(对甲苯磺酰基)-9-[2-(二羟基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤；E、步骤D所得与巯基苯在弱碱性条件反应切除对甲苯磺酸基团即可得到替诺福韦；本发明的目的是提供一种成本低、工艺安全、产品质量好、适于产业化的替诺福韦制备方法。
文档编号C07F9/6561GK102060876SQ20101061170
公开日2011年5月18日 申请日期2010年12月29日 优先权日2010年12月29日
发明者刘遗松, 周海香, 张和平, 梁待亮, 沈惠宾, 秦和平, 霍延豪, 黄凌, 黄文军 申请人:中山百灵生物技术有限公司