专利名称：环烷基氨基甲酸酯苯酰胺苯胺hdac抑制剂化合物的制作方法
技术领域：
本发明通常涉及具有酶抑制活性的化合物、包含所述化合物的药物组合物以及可用于治疗疾病的方法。
背景技术：
组蛋白是组成与DNA相关的染色质的蛋白质组分。组蛋白易受各种酶诸如例如组蛋白脱乙酰基酶(histone deacetylase) (HDAC)、组蛋白甲基转移酶(HMT)和组蛋白乙酰转移酶(HAT)的共价改性影响。核心组蛋白的共价改性影响蛋白质-蛋白质相互作用和用于DNA的蛋白质通道。HDAC催化组蛋白和其他蛋白质上的赖氨酸残基的去乙酰化。已知的是，低水平 的组蛋白-乙酰化与基因表达的抑制相关。因此，异常HDAC活性能够破坏细胞调节中的微妙平衡。HDAC属于四种结构和功能不同的遗传进化类1类(HDAC-1、-2、-3和-8)化合物与酵母RPD3紧密相关；IIa类(HDAC-4、-5、-7和-9)以及IIb类(HDAC-6和-10)与酵母HDAC-I共享领域；近来描述的IV类(包括HDAC-11)显示I类和II类HDAC两者的性能。所有上述HDAC都为锌依赖性蛋白酶。已经在与酵母转录抑制子Sir2的序列相似性的基础上识别了 III类HDAC，且所述III类HDAC需要用于其脱乙酰基酶功能的辅因子NAD+。参见，例如Marielle Paris等人，组蛋白脱乙酰基酶抑制剂从基础应用到临床(Histone DeacetylaseInhibitors From Bench to Clinic),医药化学杂志(Jouenal ofMedicinalChemistky) 51 (11) :3330-3330 (2008)。已经报导了，HDAC活性在各种人类疾病状态中起到重要作用。因此，HDAC抑制剂能够对广范围的患者提供治疗受益。由于治疗重要性，所以迄今已经开发了各种类型的HDAC抑制剂。参见，例如Moradei等人，组蛋白脱乙酰基酶抑制剂最新进展、趋势和展望(Histone DeacetylaseInhibitors Latest Developments, Trends, and Prospects),当今医药化学抗癌剂(CUKK. Med. Chem. Anti-CanceeAgents) 5 (5) :529-560 (2005)。WO 2009/002534提及了通过噻唑基氨基连接体连接至酰苯胺或异羟肟酸酯部分的咪唑并吡啶基化合物。所述化合物被描述为具有酶抑制活性如组蛋白脱乙酰基酶抑制活性。对于开发新的抑制剂以对和HDAC活性有关的多种疾病状态提供适当治疗存在连续的需求。
发明内容
在各种实施方式中，提供了具有HDAC抑制活性的化合物、包含所述化合物的组合物以及可用于治疗由异常细胞增殖或分化引起的疾病的方法。在一个实施方式中，提供了式(I)的化合物或其药用盐
权利要求
1.ー种化合物，选自式(I)的化合物及其药用盐
2.根据权利要求I所述的化合物，其中，Cy1是具有3至7个环成员的C3_7亚环烷基或亚杂环烧基。
3.根据权利要求I所述的化合物，其中，R1和R2独立地选自由-H、烷基和羧基组成的组，其中各个R1和R2可选地被选自由下述组成的组中的ー个或多个A取代卤素、羟基、烷基、轻基烧基、芳基、环烧基、杂芳基、杂环烧基、芳烧基、环烧基烧基、杂环烧基烧基和杂芳基烧基。
4.根据权利要求I所述的化合物，其中，R4选自由下述组成的组甲基、环丙基、环丙基甲基、三氟こ基、N，N-ニ甲基氨基こ基、吡咯烷基こ基、苄基、吡啶基甲基、こ基吡啶基甲基、こ酰基哌嗪基こ基、甲基亚磺酰氨基こ基、甲氧基こ基、甲氧基羰基氨基こ基、吡嗪基氨基こ基、氯氟苄基、三氟甲基吡啶基甲基、咪唑基こ基、咪唑基甲基、甲基ニ氧代哌啶基甲基、ニ氧代吡咯烷基こ基、N，N-ニ甲基氨基甲酰基甲基、吗啉代羰基こ基、羟基甲基丙基、氟苯基和四氢吡喃基。
5.根据权利要求I所述的化合物，其中，对R6和R7进行选择以在连接至-苯基-C (0) -NH-连接体的苯环上进行任何下列取代
6.根据权利要求I所述的化合物，选自式(I-a)的化合物及其药用盐
7.根据权利要求6所述的化合物，其中，可选地用ー个或多个A取代的R1和R2独立地选自由下述组成的组H、甲基、丁基、四氢呋喃基甲基、烷基氮杂环丁烷基、烷基哌啶基、烧基卩比略烧基、环戍基、氧代味卩坐烧基こ基、烧基氧代喊淀基、ニ氣苯こ基、ニ氣卩比淀基こ基、烧基苯基环丙基、轻基、ニ氣甲基戍块基、环丙基丙块基、轻基丁块基、甲基环丙氧基擬基、叔丁氧基擬基、ニ氣甲基丙氧基擬基、苯甲酸氧基擬基、批唳基甲氧基擬基、ニ氣甲基批唳基甲氧基擬基、环丙基批唳基甲氧基擬基、苯基こ氧基擬基、喧琳基甲氧基擬基、吗啉代こ氧基羰基、N，N- ニ甲基氨基甲酰基、吗啉基羰基、N-叔丁基氨基甲酰基、苯甲酰基、烟酰基、喹啉酰基、环丙酰基、丙酰基、异丁酰基、甲氧基丙酰基、ニ甲基氨基丙酰基、三氟こ基、三氟丙基、三氟甲基环丙基、甲基磺酰基、三氟こ基磺酰基、环丙基磺酰基、苯基磺酰基、吡啶基磺酰基、三氟甲基吡啶基磺酰基、喹啉基磺酰基、氨磺酰基、ニ甲基氨 磺酰基、吗啉基磺酰基、氨基噻ニ唑基こ基、四氢吡喃基こ基、苯硫基こ基
8.根据权利要求6所述的化合物，其中，R1是-H;且R2是Rltl-O-C(0)-X3-，其中R2可选地用ー个或多个A取代。
9.根据权利要求6所述的化合物，其中，R4选自甲基、环丙基、环丙基甲基、三氟こ基、N，N-ニ甲基氨基こ基、吡咯烷-I-基こ基、苄基、吡啶-2-基甲基、(I-こ基吡啶-4-基)甲基、4-こ酰基哌嗪-I-基こ基、甲基亚磺酰氨基こ基、甲氧基こ基、甲氧基羰基氨基こ基、批嚷_2_基氛基こ基、2_氣_4_氣-节基、(5_ ( ニ氣甲基)卩比唳_2_基)甲基、(1H-咪唑-I-基)こ基、(1H-咪唑-2-基)甲基、(I-甲基-2，6_ ニ氧代哌啶-4-基)甲基、2，5-ニ氧代吡咯烷-I-基こ基、N，N-ニ甲基氨基甲酰基、吗啉代羰基甲基、2-羟基-2-甲基丙基、4_氣苯基和四氧-2H-卩比喃-4-基。
10.根据权利要求6所述的化合物，其中，R5选自卤素、羟基、烷基和卤代烷基。
11.根据权利要求6所述的化合物，其中，R6选自氟、三氟甲基、苯基、氟苯基、苯硫基、氯苯硫基和甲基苯硫基。
12.根据权利要求6所述的化合物，所述化合物选自由下述组成的组
13.根据权利要求I所述的化合物，选自式(I-b)的化合物及其药用盐
14.根据权利要求13所述的化合物，其中，R1和R2独立地选自由下述组成的组H、甲基、叔丁基、(6，7-ニ氢-511-吡咯并[2，l-c] [1，2，4]三唑-3-基)甲基、(2，3-ニ氢苯并[b] [1,4] ニ 惡英-6-基)甲基、(2, 2-ニ氟苯并[d] [I, 3]间ニ氧杂环戍烯-5-基)甲基、四氢呋喃-2-基甲基、2-烷基异吲哚啉-5-基甲基、I-烷基氮杂环丁烷-3-基、I-烷基哌淀_3~基、I-烧基批略烧~2~基、环戍基、2-氧代味卩坐烧_1_基こ基、异色满_4-基、2, 2- _.甲基色满_4-基、I-烧基_2_氧代喊淀-3-基、2, 2, 2- ニ氣-I-苯こ基、2, 2, 2- ニ氣_1_ (批淀-2-基)こ基、I-烧基苯基环丙基、5, 5, 5-ニ氣-4-轻基-4-( ニ氣甲基)戍_2-块基、.3-环丙基丙-2-块基、4-轻基-4-甲基戍-2-块基、I-甲基环丙氧基擬基、叔丁氧基擬基、I，.1，I- ニ氟-2-甲基丙-2-氧基擬基、苯甲酸氧基擬基、批唳-3-基甲氧基擬基、5- ニ氟甲基批唳_3_基甲氧基擬基、5_环丙基批唳_3~基甲氧基擬基、I-苯基こ氧基擬基、喧琳_3_基甲氧基擬基、2-吗啉代こ氧基擬基、N，N- ニ甲基氨基甲酸基、吗啉-4-基擬基、N-叔丁基氨基甲酰基、苯甲酰基、烟酰基、喹啉酰基、环丙酰基、丙酰基、异丁酰基、甲氧基丙酰基、N，N- ニ甲基氛基丙酸基、2，2，2- ニ氣こ基、1，I, I- ニ氣丙_2_基、I- ニ氣甲基环丙基、甲基横酰基、2，2，2-三氟こ基磺酰基、环丙基磺酰基、苯基磺酰基、吡啶-3-基磺酰基、5-三氟甲基吡啶-3-基磺酰基、喹啉-3-磺酰基、氨磺酰基、ニ甲基氨磺酰基、吗啉-4-基磺酰基、2-氧代-2，3，4，5_四氢-IH-苯并[d]氮杂革-1-基、1-(羧甲基)-2-氧代-哌啶-3-基、2-(5-氨基-1，3，4_噻ニ唑-2-基)こ基、2-(四氢-2H-吡喃-2-基)こ基和2-(噻吩-2-基)乙基，其中R1和R2中的每ー个可选地被ー个或多个A取代。
15.根据权利要求13所述的化合物，其中，R1是-H;且R2是Rltl-O-C(O)-X3-,其中R2可选地用ー个或多个A取代。
16.根据权利要求13所述的化合物，其中，R4选自甲基、环丙基、环丙基甲基、三氟こ基、N，N-ニ甲基氨基こ基、吡咯烷-I-基こ基、苄基、吡啶-2-基甲基、(I-こ基吡啶-4-基)甲基、4-こ酰基哌嗪-I-基こ基、甲基亚磺酰氨基こ基、甲氧基こ基、甲氧基羰基氨基こ基、批嚷_2_基氛基こ基、2_氣_4_氣-节基、(5_( ニ氣甲基)卩比唳_2_基)甲基、(1H-咪唑-I-基)こ基、(1H-咪唑-2-基)甲基、(I-甲基-2，6_ ニ氧代哌啶-4-基)甲基、2，.5-ニ氧代吡咯烷-I-基こ基、N，N-ニ甲基氨基甲酰基、吗啉代羰基甲基、2-羟基-2-甲基丙基、4_氣苯基和四氧-2H-卩比喃-4-基。
17.根据权利要求13所述的化合物，其中，R5选自卤素、羟基、烷基和卤代烷基。
18.根据权利要求13所述的化合物，其中，R6选自氟、三氟甲基、苯基、氟苯基、苯硫基、氯苯硫基和甲基苯硫基。
19.根据权利要求13所述的化合物，所述化合物选自由下述组成的组
20.根据权利要求I所述的化合物，选自式(1-c)的化合物及其药用盐
21.根据权利要求20所述的化合物，其中，R1和R2独立地选自由下述组成的组H、甲基、叔丁基、(6，7-ニ氢-511-吡咯并[2,1-c] [1,2,4]三唑-3-基)甲基、(2，3-ニ氢苯并[b] [1,4] ニ 惡英-6-基)甲基、(2, 2-ニ氟苯并[d] [I, 3]间ニ氧杂环戍烯-5-基)甲基、四氢呋喃-2-基甲基、2-烷基异吲哚啉-5-基甲基、I-烷基氮杂环丁烷-3-基、I-烷基哌淀_3~基、I-烧基批略烧~2~基、环戍基、2-氧代味卩坐烧_1_基こ基、异色满_4-基、2, 2- _.甲基色满_4-基、I-烧基_2_氧代喊淀-3-基、2, 2, 2-ニ氣-I-苯こ基、2, 2, 2- ニ氣_1_ (批淀-2-基)こ基、I-烧基苯基环丙基、5, 5, 5-ニ氣-4-轻基-4-( ニ氣甲基)戍_2-块基、.3-环丙基丙-2-块基、4-轻基-4-甲基戍-2-块基、I-甲基环丙氧基擬基、叔丁氧基擬基、I，.1，I- ニ氟-2-甲基丙-2-氧基擬基、苯甲酸氧基擬基、批唳-3-基甲氧基擬基、5- ニ氟甲基批唳_3_基甲氧基擬基、5_环丙基批唳_3_基甲氧基擬基、I-苯基こ氧基擬基、喧琳-3-基甲氧基擬基、2-吗啉代こ氧基擬基、N，N- ニ甲基氨基甲酸基、吗啉-4-基擬基、N-叔丁基氨基甲酰基、苯甲酰基、烟酰基、喹啉酰基、环丙酰基、丙酰基、异丁酰基、甲氧基丙酰基、N，N- ニ甲基氛基丙酸基、2，2，2- ニ氣こ基、1，I, I- ニ氣丙_2_基、I- ニ氣甲基环丙基、甲基横酰基、2，2，2-三氟こ基磺酰基、环丙基磺酰基、苯基磺酰基、吡啶-3-基磺酰基、5-三氟甲基吡啶-3-基磺酰基、喹啉-3-磺酰基、氨磺酰基、ニ甲基氨磺酰基、吗啉-4-基磺酰基、2-氧代-2，3，4，5_四氢-IH-苯并[d]氮杂革-1-基、1-(羧甲基)-2-氧代-哌啶-3-基、2-(5-氨基-1，3，4_噻ニ唑-2-基)こ基、2-(四氢-2H-吡喃-2-基)こ基和2-(噻吩-2-基)乙基，其中R1和R2中的每ー个可选地被ー个或多个A取代。
22.根据权利要求20所述的化合物，其中，R1是-H;且R2是Rltl-O-C(0)-X3-，其中R2可选地用ー个或多个A取代。
23.根据权利要求20所述的化合物，其中，R4选自甲基、环丙基、环丙基甲基、三氟こ基、N，N-ニ甲基氨基こ基、吡咯烷-I-基こ基、苄基、吡啶-2-基甲基、(I-こ基吡啶-4-基)甲基、4-こ酰基哌嗪-I-基こ基、甲基亚磺酰氨基こ基、甲氧基こ基、甲氧基羰基氨基こ基、批嚷_2_基氛基こ基、2_氣_4_氣-节基、(5_( ニ氣甲基)卩比唳_2_基)甲基、(1H-咪唑-I-基)こ基、(1H-咪唑-2-基)甲基、(I-甲基-2，6_ ニ氧代哌啶-4-基)甲基、2，.5-ニ氧代吡咯烷-I-基こ基、N，N-ニ甲基氨基甲酰基、吗啉代羰基甲基、2-羟基-2-甲基丙基、4_氣苯基和四氧-2H-卩比喃-4-基。
24.根据权利要求20所述的化合物，其中，R5选自卤素、羟基、烷基和卤代烷基。
25.根据权利要求20所述的化合物，其中，R6选自氟、三氟甲基、苯基、氟苯基、苯硫基、氯苯硫基和甲基苯硫基。
26.根据权利要求20所述的化合物，所述化合物选自由下述组成的组
27.ー种化合物，选自式(II)的化合物及其药用盐
28.根据权利要求27所述的化合物，其中，Cy2是具有3至7个环成员的杂环基。
29.根据权利要求27所述的化合物，其中，Cy2选自由下述组成的组吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基和三嗪基。
30.根据权利要求27所述的化合物，其中，Cy1是具有3至7个环成员的C3_7亚环烷基或亚杂环烧基。
31.根据权利要求27所述的化合物，其中，Cy1选自由亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基、亚环庚基和亚ニ氢吡喃基组成的组。
32.根据权利要求27所述的化合物，其中，R1和R2独立地选自由下述组成的组H、烷基、竣基、齒代烧基、块基、氣基甲酸基、烧酸基、芳基擬基、环烧基擬基、杂芳基擬基、杂环烧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、环烷基磺酰基、杂芳基磺酰基、杂环烷基磺酰基和氨磺酰基，其中R1和R2可选地被ー个或多个A取代，且A选自由下述组成的组卤素、羟基、烷基、羟基烷基、齒代烷基、芳基、芳氧基、芳硫基、杂芳基、杂芳氧基、环烷基、环烷氧基、杂环基、杂环基(C = O)-、杂环基氧基和杂环基硫基。
33.根据权利要求27所述的化合物，其中，R6选自氟、三氟甲基、苯基、氟苯基、苯硫基、氯苯硫基和甲基苯硫基。
34.根据权利要求27所述的化合物，选自式(II-dl)、(II-d2)、(II-d3)和(II-d4)的化合物及其药用盐
35.根据权利要求27所述的化合物，所述化合物选自由下述组成的组
36.ー种药物组合物，包含有效量的ー种或多种根据权利要求I所述的化合物和药用载体。
37.根据权利要求36所述的药物组合物，还包含一种或多种抗癌剂。
38.根据权利要求37所述的药物组合物，其中，所述ー种或多种抗癌剂选自由下述组成的组环磷酰胺、达卡巴嗪、顺钼、甲氨蝶呤、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、氟尿嘧啶、阿糖胞苷、长春碱、紫杉醇、多柔比星、博来霉素、丝裂霉素、泼尼松、他莫昔芬、氟他胺、门冬酰胺酶、利妥昔单抗、曲妥珠单抗、伊马替尼、视黄酸、集落刺激因子、氨磷汀、来那度胺、HDAC抑制剂、CDK 抑制剂、喜树碱和托泊替康。
39.ー种抑制或治疗动物中由异常细胞增殖和/或分化引起的疾病的方法，所述方法包括给予所述动物治疗有效量的ー种或多种根据权利要求I或27所述的化合物。
40.根据权利要求39所述的方法，其中，所述动物是人。
41.根据权利要求39所述的方法，其中，所述疾病是由组蛋白脱こ酰基酶介导的。
42.根据权利要求39所述的方法，其中，所述疾病选自由下述组成的组细胞增殖疾病、常染色体显性疾病、基因相关的代谢疾病、纤维化、自身免疫性疾病、糖尿病、神经病和阿尔茨海默病。
43.根据权利要求39所述的方法，其中，所述疾病是选自由下述组成的组中的癌症膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、子宮内膜癌、肾癌、白血病、肺癌、黑素瘤、非何杰金氏淋巴瘤、胰腺癌、前列腺癌、皮肤癌和甲状腺癌。
44.根据权利要求39所述的方法，其中，所述疾病是肺纤维化或肾纤维化。
全文摘要
本发明提供了一种具有组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制活性的通式(I)的化合物、包含所述化合物的药物组合物以及可用于使用所述化合物治疗疾病的方法。
文档编号C07C271/24GK102803204SQ201080025409
公开日2012年11月28日 申请日期2010年6月7日 优先权日2009年6月8日
发明者钱德拉塞卡·文卡塔拉马尼 申请人:吉利德科学股份有限公司