杂环抗病毒化合物的制作方法

专利名称：杂环抗病毒化合物的制作方法
杂环抗病毒化合物本发明提供了非核苷式I化合物及其某些衍生物，它们是RNA-依赖性RNA病毒聚合酶抑制剂。这些化合物可用于治疗RNA-依赖性RNA病毒感染。它们可特别用作丙型肝炎病毒(HCV)NS5B聚合酶的抑制剂、HCV复制的抑制剂以及用于治疗丙型肝炎感染。丙型肝炎病毒是全世界慢性肝疾病的首要原因(Boyer，N.等人，J. !fepatol. 200032 =98-112)。HCV感染患者存在发展为肝硬化以及后来肝细胞癌的风险，因此HCV是肝移植的主要原因。HCV被归类为黄病毒科(Flaviviridae)的成员，它包括黄病毒属(flaviviruses)、痕疫病毒属(pestiviruses)和包括丙型肝炎病毒在内的hapaceiviruses (Rice, C. Μ. , Flaviviridae The viruses and their replication (黄 病毒科病毒及其复制)，Fields Virology,编者:Β· N. Fields, D. Μ. Knipe 和 P. Μ. Howley,Lippincott-Raven 出版社，Philadelphia, Pa.,第 30 章，931-959,1996)。HCV 是一种含有大约9.4 kb的正义单链RNA基因组的有包膜病毒。病毒基因组由高度保守的5’非翻译区(UTR)、编码大约3011个氨基酸的多蛋白前体的长开放可读框和短3’ UTR组成。HCV的基因分析已经鉴定了六种主要基因型，它们的DNA序列具有超过30%的不同。已经区分出了 30多种亚型。在美国，约70%的被感染个体为Ia型和Ib型感染。Ib型为亚洲最常见的亚型。(X. Forns 和 J. Bukh, Clinics in Liver Disease 1999 3:693-716;J. Bukh等人，Semin. Liv. Dis. 1995 15 :41-63)。不幸的是，I型较2或3基因型感染对治疗具有更强的抗性(N. N. Zein, Clin. Microbiol. Rev.，2000 13 :223-235)。病毒结构蛋白包括核壳核心蛋白(C)和两种包膜糖蛋白El和E2。HCV也编码两种蛋白酶，由NS2-NS3域编码的锌依赖性金属蛋白酶和在NS3域中编码的丝氨酸蛋白酶。这些蛋白酶是前体多蛋白的特别区域裂解为成熟肽所需要的。非结构性蛋白5(NS5B)的羧基部分包含RNA-依赖性RNA聚合酶。其余非结构性蛋白(NS4A和NS4B)的功能以及NS5A(氨基端一半的非结构性蛋白5)的功能仍然未知。人们认为HCV RNA基因组编码的大多数非结构性蛋白参与RNA复制。目前被批准可用于治疗HCV感染的疗法的数量是有限的。新的和现有的治疗HCV感染和抑制HCV NS5B聚合酶活性的治疗手段已有综述R. G. Gish, Sem. Liver. Dis.，199919 5 ；Di Besceglie, A. M.和 Bacon, B. R. , Scientific American,10 月1999 80-85 ；G.Lake-Bakaar, Current and Future Therapy for Chronic Hepatitis C Virus LiverDisease (慢性丙型肝炎病毒肝疾病的现行和未来的治疗)，Curr. Drug targ. InfectDis. 20033 (3) :247-253 ;Ρ· Hoffmann等人,Recent patent on experimental therapy forhepatitis C virus infection(丙型肝炎感染的试验疗法的最新专利)(1999-2002) ,Exp.Opin. Ther. Patents 2003 13(11) : 1707-1723 ;Μ· P. Walker 等人，Promising Candidatesfor the treatment of chronic hepatitisC(治疗慢性丙型肝炎的有希望的候选物)，Exp.Opin. investing. Drugs. 2003 12(8) :1269-1280 ;S._L.Tan 等人，Hepatitis CTherapeutics Current Status and Emerging Strategies (丙型肝炎治疗现行状态和新出现的策略)，Nature Rev. Drug Discov. 2002 I :867-881 ；J. Z. Wu 和 Z. Hong, TargetingNS5B RNA-Dependent RNA Polymerase for Anti-HCV Chemotherapy(祀向NS5B RNA-依赖性 RNA 聚合酶用于抗-HCV 化学治疗)，Curr. Drug Targ-Infect. Dis. 2003 3(3) :207-219。利巴韦林(1-((2R，3R，4S，5R)_3，4- 二羟基_5_羟基甲基-四氢-呋喃-2-基)-ih-[i,2,4]三唑-3-甲酸酰胺；Virazole )是一种合成的非干扰素诱导的广谱抗病毒核苷类似物。利巴韦林具有体外对抗多种DNA和RNA病毒包括黄病毒科的活性(Gary L. Davis. Gastroenterology, 2000，118 :S104_S114)。虽然在单一疗法中，利巴韦林能够在40%的患者中将血清氨基转移酶水平降低至正常，但是它不降低HCV-RNA的血清水平。利巴韦林还显示出显著的毒性，并且已知会诱发贫血。Viramidine (威拉米定)是一种能够在肝细胞中通过腺苷脱氨酶转化的利巴韦林前药。(J. Z. ffu, Antivir. Chem.Chemother. 2006 17(1) :33_9)。
干扰素(IFN)已经用于治疗慢性肝炎达近十年。IFN是免疫细胞响应病毒感染而产生的糖蛋白。公认有两种不同类型的干扰素1型包括多种干扰素α和一种干扰素β，2型包括干扰素Y。I型干扰素主要由被感染的细胞产生，并且保护相邻细胞免受新的感染。IFN抑制很多种病毒、包括HCV的病毒复制，并且当单独用于治疗丙型肝炎感染时，IFN抑制血清HCV-RNA至不可检测的水平。另外，IFN使血清氨基转移酶水平正常化。不幸的是，IFN的作用是暂时的。停止治疗导致70%的复发率，并且只有10-15%表现出持续的病毒学响应和正常的血清丙氨酸转移酶水平(Davis, Luke-Bakaar,出处同上)。早期IFN治疗的一个局限是蛋白质从血中快速清除。用聚乙二醇(PEG)化学衍生的IFN产生具有基本上改善的药物代谢动力学性质的蛋白质。PEGASYS 是干扰素a -2a和40kD分枝的单-甲氧基PEG的结合物，并且PEG-INTRON 是干扰素a -2b和12kD分枝的单-甲氧基PEG的结合物(B. A. Luxon等人，Clin. Therap. 2002 24(9)13631383 ；A.Kozlowski 和 J. M. Harris, J. Control. Release 2001 72 :217-224)。目前用利巴韦林与干扰素-α的HCV组合治疗是HCV的最佳疗法。在54_56%具有I型HCV的患者中，组合利巴韦林和PEG-IFN(infra)引起持续的病毒响应(SVR)。就2和3型HCV而言，SVR达到80% (Walker，出处同上)。不幸的是，组合治疗还产生引起临床挑战的副作用。抑郁，流行性感冒样症状和皮肤反应是与皮下IFN-α相关的，并且溶血性贫血是与利巴韦林持续治疗相关的。现在已经鉴别了某些作为抗-HCV治疗药物研发的潜在分子靶标，包括但不限于NS2-NS3自身蛋白酶(autoprotease)、NS3蛋白酶、NS3解旋酶和NS5B聚合酶。RNA-依赖性RNA聚合酶是单链正义RNA基因组的复制所绝对必需的。这种酶已经引起医药化学家的浓厚兴趣。核苷抑制剂能作为链终止剂或作为竞争抑制剂，其干扰核苷酸结合聚合酶。为了充当链终止剂，核苷类似物必须被体内细胞摄取并且在体内转化为其三磷酸盐形式，从而作为底物竞争聚合酶核苷酸结合位点。转化为三磷酸盐通常受细胞内激酶调节，所述的激酶在任何核苷上传递额外的结构限制。此外，这种磷酸化的需求限制了核苷作为HCV复制抑制剂在以细胞为基础的分析中的直接评价(J.A. Martin等人，美国专利号6，846，810 ；C. Pierra 等人，J. Med. Chem. 2006 49 (22) :6614-6620 ； J. ff. Tomassini 等人，Antimicrob.Agents and Chemother. 2005 49(5) :2050 ;J. L. Clark 等人，J. Med. Chem. 2005 48(17)2005)。
本发明化合物及其异构体形式和可药用盐还可用于治疗和预防病毒感染、特别是丙型肝炎感染，和活宿主中的疾病，当互相组合以及与其它生物活性剂组合时，所述的其它生物活性剂包括但不限于干扰素、聚乙二醇化的干扰素、利巴韦林、蛋白酶抑制剂、聚合酶抑制剂、小干扰RNA化合物、反义化合物、核苷酸类似物、核苷类似物、免疫球蛋白、免疫调节剂、肝保护剂、抗炎剂、抗生素、抗病毒剂和抗感染化合物。该组合治疗还可以包括提供与其它药物或增效剂同时或依次使用的本发明化合物，所述的它药物或增效剂例如利巴韦林和相关化合物、金刚烷胺和相关化合物、多种干扰素，例如干扰素-α、干扰素、干扰素-Y等，以及干扰素的替代形式，例如聚乙二醇化的干扰素。此外，利巴韦林和干扰素的组合可以与至少一种本发明化合物作为另外的组合治疗来施用。目前在研的其它干扰素包括白蛋白-干扰素-a-2b (Albuferon)、含有DUROS的IFN-ω、L0CTER0N 和干扰素-a -2b XL。由于这些和其它干扰素已经 上市，预期它们与本发明化合物的组合治疗。HCV聚合酶抑制剂是药物开发的另一种目标，并且在研的化合物包括R-1626、R-7128、IDX184/IDX102、PF-868554 (Pfizer)、VCH-759 (ViroChem)、GS-9190 (Gilead)、A-837093 和 A-848837 (Abbot)、MK-3281 (Merck)、GSK949614 和 GSK625433 (Glaxo)、ANA598(Anadys)、VBY 708 (ViroBay)。还鉴定出HCV NS3蛋白酶抑制剂作为潜在用于治疗HCV。临床试验中的蛋白酶抑制剂包括 VX-950 (Telaprevir, Vertex)、SCH503034 (Broceprevir, Schering)、TMC435350 (Tibotec/Medivir)和 ITMN-191 (Intermune)。处于研发早期的其它蛋白酶抑制剂包括 MK7009 (Merck)、BMS-790052 (Bristol Myers Sq uibb)、VBY-376 (Virobay)、IDXSCA/IDXSCB(Idenix)、BI12202(Boehringer)、VX-500(Vertex)、PHX1766Phenomix)。研究中的抗HCV治疗的其它目标包括抑制RNA结合NS5b的亲环蛋白抑制剂、硝唑尼特、西戈斯韦(Migenix)、α -葡糖苷酶-I的抑制剂、半胱天冬酶抑制剂、Toll-样受体激动剂和免疫刺激剂例如日达仙(SciClone)。发明概述目前尚无丙型肝炎病毒(HCV)的预防治疗，并且目前批准的仅用于对抗HCV的疗法有限。新药用化合物的设计和研发是必需的。在本发明的一个方面，提供了式I化合物或其可药用盐
YxVr3
r^:仍R4其中X1是N，并且X2、X3和X4是CR5 ;或者X1和X2是N，并且X3和X4是CR5 ；或者X^X2和X4是CR5，并且X3是N;或者X1和X4是N，并且X2和X3是CR5 ；或者X1、X2、X3 和 X4 是 CR5 ;
R1是(a)杂芳基，其选自批淀基、2-氧代-1, 2- _■氢^批淀-3-基、3-氧代-3,4-_.氢-吡嗪-2-基、3-氧代-2，3- 二氢-哒嗪-4-基、2-氧代-I，2- 二氢-嘧啶-4-酮-5-基、6-氧代 _1，6- _■氧-[1,2,4] 二嚷 _5-基、2,4- _■氧代 _3，4- _■氧-2Η-卩密淀-I-基、2_ 氧代-2⑶-吡啶-I -基、6-氧代-6Η-哒嗪- I-基、6-氧代-6Η-嘧啶-I -基和2-氧代-2Η-吡嗪-I-基，所述的杂芳基任选被卤素、C^6烷基、Cu卤代烷基、CV6羟基烷基、Cu烷氧基-CV3烷基、C1^6 烷氧基、X1 (CH2) ^6CO2H 或 X1-(CH2) 2_6NRgRh 取代；或者(b)杂环基，其选自2-氧代-四氢-嘧啶-I-基、2-氧代-咪唑烷-I-基、2-氧代-哌啶-I-基、2-氧代-吡咯烷-I-基、2，6- 二氧代-四氢-嘧啶-I-基、2，4- 二氧代-I，2，3，4_四氢-嘧啶-5-基和2，5-二氧代-咪唑烷-I-基以及2，4-二氧代-四氢-嘧啶-I-基；R2是氧、C1^烧氧基、CV6烧基、Cu 1 代烧基、C^6 1 代烧氧基或齒素；R3 是(a)芳基，(b)杂芳基，其中所述的芳基或所述的杂芳基任选独立地被一至三个选自下列的取代基取代羟基、CV6烷氧基、C1^6烷基、C1^6羟基烷基、卤素、(CH2) JReRd、氰基、C1^6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-烷基氨基甲酰基、N，N- 二烷基氨基甲酰基、(CH2) o_3C02H, SO2NH2、Ch烷基亚磺酰基和Cu烷基磺酰基，(C)NRaRb,(d)氢，(e)卤素， 或(f)-X (R7) [C (R6) 2_6NReRf，其中 X 是 O 或 NR7，并且R7是氢或C2_4烷基，R6在每次出现时独立地是氢、C1^3烷基或者相同碳上两个R6基团是C2_5亚烧基或者不同碳上两个R6基团是Cu亚烧基；RlP Rb与它们连接的氮一起是环状胺，其独立地被一至三个独立地选自CV6烷基、卤素或(CH2)nNR6Rf的基团取代；Rc和Rd独立地是氢、C^6烷基、C1^卤代烷基、CV6酰基、SO2R8，其中R8是(a) (^_6烷基，(b) C1^6卤代烷基，(c) C3_7环烷基，(d) C3_7环烷基-CV3烷基，(e) C1^6烷氧基-Cu烷基或(f) SO2 [C (R9) 2] CH6NRkR1, CV3烷基氨基甲酰基或CV3 二烷基氨基甲酰基；Re和Rf独立地是氢、C^6烷基、C1^卤代烷基、CV6酰基、SO2R8，其中R8是(a) (^_6烷基，(b) C1^6卤代烷基，(c) C3_7环烷基，(d) C3_7环烷基-CV3烷基，(e) C1^6烷氧基-Cu烷基或(f) SO2 [C(R9)2] MNRkR1 ；Ri和Rj⑴独立地是氢、C1^3烷基或(CH2) 2_6NRgRh或(ii)与它们连接的氮一起是(CH2) 2X5 (CH2) 2，其中X5是O或NRk，并且Rk是氢、(^_3烷基、C^3酰基或C^3烷基磺酰基；R4是氢、CF3、CH2CF3、C3_5环烷基、卤素、C1^烷氧基、C1^卤代烷氧基、CHR4aR4b或CR4aR4bR4c,其中⑴R4a、R4b和R4。独立地选自C^3烷基、OT3、C1^2烷氧基、C1^2氟烷基、C1^3羟基烷基、氰基或羟基；或者(ii)当一起应用时，R4a和R4b —起是C2_4亚烷基，并且R4。是氢、Cu烷基、C^2烷氧基、卤素、CV3羟基烷基、氰基或CV2氟烷基，或者R4a和R4b与它们连接的碳一起是3-氧杂环丁烷基或四氢呋喃-2-基；R5在每次出现时独立地是氣、齒素、Cu烧氧基或Cu烧基；R8、Rg和Rh在每次出现时独立地是氢或Cu烷基；Rk和R1 (i)在每次出现时独立地是氢或Cu烷基，或者(ii)与它们连接的氮一起，Rk和R1形成环状胺；η在每次出现时独立地是O至3。通式I的化合物可以是中性化合物或其可药用盐。本发明还提供了通过给需要的患者施用治疗有效量的式I化合物治疗丙型肝炎 病毒(HCV)病毒感染的方法。该化合物可以单独施用，或者与其它抗病毒化合物或免疫调节剂共施用。本发明还提供了通过施用有效抑制HCV的量的式I化合物抑制细胞中HCV复制的方法。本发明还提供了式I化合物在治疗丙型肝炎病毒(HCV)病毒感染的用途或者在制备用于治疗丙型肝炎病毒(HCV)病毒感染的药物中的用途。该化合物可以单独施用，或者与其它抗病毒化合物或免疫调节剂共施用。本发明还提供了式I化合物在抑制细胞中HCV复制中的用途或者在制备用于抑制细胞中HCV复制的药物中的用途。本发明还提供了包含式I化合物和至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。发明详述本文所用的术语“一个”或“一种”实体指的是一个(种)或多个(种)该实体；例如，一种化合物指的是一种或多种化合物或至少一种化合物。因此，术语“一个”(“一种”)、“一个(种)或多个(种)”和“至少一个(种)”在本文中可以互换应用。短语“如上文所定义”指的是在发明概述中或最宽的权利要求中所提供的每个基团的最宽定义。在下文所提供的所有其它实施方案中，能存在于每个实施方案中的并且未明确定义的取代基保留在发明概述中所提供的最宽定义。无论是在连接词还是在权利要求的主体中，本说明书中所应用的术语“包含”和“包括”应当被解释为具有开放的含义。也就是说，该术语应当与术语“至少具有”或“至少包括”作相同解释。当在方法的上下文中应用时，术语“包括”指的是该方法至少包括所述的步骤，但也可以包括另外的步骤。当在化合物或组合物的上下文中应用时，术语“包括”指的是该化合物或组合物至少包括所述的特征或组分，但是也可以包括另外的特征或组分。本文所用的术语“独立地”表示变量适用于任何一种情况，而不考虑在相同的化合物中具有相同或不同定义的变量的存在与否。因此，在R”出现两次并且R”被定义为“独立地是碳或氮”的化合物中，两个R”可以均是碳，两个R”可以均是氮，或者一个R”可以是碳而另一个是氮。当任何变量(例如R1、R4\ Ar、X1或Het)在描绘和描述本发明应用或请求保护的化合物的组成或任意式上出现一次以上时，其每次出现的定义与其另一次出现的定义彼此独立。另外，只要这种化合物产生稳定化合物，则取代基和/或变量的组合都是允许的。
位于键末端的符号或经由键所绘的“------”是指官能团或其它化学部分与
它所隶属的分子的其它部分的连接的点。因此，例如MeC ( = O) OR4 其中R4=或MeC(=0)0^^绘画进环系的键(相对于在不同顶点连接而言)表示该键可以与任何适当的环原子连接。本文所用的术语“任选的”或“任选地”指的是随后描述的事件或情况可以发生，但是不必须发生，并且该描述包括所述事件或情况发生的情形以及所述事件或情况不发生的情形。例如，“任选取代的”指的是任选取代的基团可以包括氢或取代基。本文所用的术语“约”指的是近似、在......左右、大致或在......周围。当术
语“约”与数值范围联用时，它通过将界限扩展至高于或低于所给出的数值来调整该范围。 通常，本文所用的术语“约”用于将数值调整至高于或低于所述数值的20%。本文所用的变量数值范围的描述是指可以应用等于该范围内任意值的变量实施本发明。因此，对离散的变量而言，该变量可以等于所述数值范围内的任意整数值，包括该范围的端点值。类似地，就连续的变量而言，该变量可以等于所述数值范围内的任意实际值，包括该范围的端点值。例如，描述为O至2之间的值的变量可以是O、I或2，这些变量是离散的，并且也可以是O. 0,0. U0. 01,0. 001或任意其它实际值，这些变量是连续的。式I化合物存在互变异构现象。互变异构化合物可以存在两种或多种可以互相转化的种类。质子移变(Prototropic)的互变异构体由两个原子之间的共价键合的氢原子的迁移而产生。互变异构体通常以平衡的形式存在，如果要分离单一的互变异构体通常会产生混合物，它们的化学和物理特性与化合物的混合物一致。平衡的状态取决于分子内的化学特征。例如，在多种脂肪族醛和酮(例如乙醛)中，酮式占优势；在酚类中，烯醇式占优势。常见的质子移变互变异构体包括酮式/烯醇式(-C(=0)-CH-t；-C(-0H)=CH-)、酰胺 / 亚胺酸(-C(=0)-NH-i=；-C(-0H)=N-)和脒(-C(=NR)-NH-^-C(-NHR)=N-)的互变异构体。后二者在杂芳基和杂环中尤为常见，并且本发明包含所述化合物的所有的互变异构形式。技术人员可以理解，某些式I化合物可以包含一个或多个手性中心，所以存在两种或多种立体异构体形式。这些异构体的外消旋体、单一异构体和富集一种对映异构体的混合物以及非对映异构体(当存在两个手性中心时)和部分富集特殊非对映异构体的混合物均包含在本发明的范围内。技术人员可以进一步理解，托品烷环的取代可以是内-构型的，或者也可以是外-构型的，并且本发明包含这两种构型。本发明包括式I化合物的所有的单一立体异构体(例如对映异构体)、外消旋混合物或部分拆分的混合物，如果适当的话，还包括其单一互变异构形式。同样可以采用外消旋体，或者可以将其拆分为单一异构体。通过拆分可以得到立体化学纯的化合物或富集一种或多种异构体的混合物。分离异构体的方法是众所周知的(参见 Allinger N. L.和 Eliel E. L. “Topics in Stereochemistry”,第 6 卷，WileyInterscience, 1971)，并且包括物理方法，例如采用手性吸附剂的色谱方法。单一异构体可以采用手性前体以手性形式制备。或者，通过与手性酸形成非对映异构体的盐，可以将单一异构体自混合物中进行化学分离，所述的手性酸为例如下列酸的单一对映异构体=10-樟脑磺酸、樟脑酸、α-溴樟脑酸、酒石酸、二乙酰基酒石酸、苹果酸、吡咯烷酮-5-甲酸等，将该盐级分结晶，然后将一种或二种拆分的碱游离出来，任选重复进行上述过程从而获得基本上不含另一种异构体的一种或二种异构体，即得到光学纯度> 95%的形式。或者，外消旋体可以与手性化合物(辅助剂)共价连接以产生非对映异构体，它可以通过色谱或者通过级分结晶的方法进行分离，然后，手性辅助剂可以通过化学方法除去以获得纯的对映异构体。 式I化合物可以包含碱性中心，并且适合的酸加成盐是由形成无毒盐的酸形式的。无机酸盐的实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐。有机酸盐的实例包括乙酸盐、富马酸盐、双羟萘酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、樟脑磺酸盐、D和L-乳酸盐、D和L-酒石酸盐、乙磺酸盐、甲磺酸盐、丙二酸盐、乳清酸盐、葡庚糖酸盐、甲基硫酸盐、硬脂酸盐、葡糖醛酸盐、2-萘磺酸盐、甲苯磺酸盐、羟苯酰苯酸盐、烟酸盐、羟乙基磺酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、葡糖酸盐、琥珀酸盐、糖二酸盐、苯甲酸盐、乙磺酸盐和双羟萘酸盐。适当的盐的综述可以参见 Berge 等人，J. Pharm. Sci.，1977 66 1-19 和 G. S. Paulekuhn 等人，J. Med.Chem. 2007 50 :6665。除非另有定义，否则本文所用的技术和科学术语具有本发明所属技术领域的技术人员通常理解的含义。本文涉及本领域技术人员已知的多种方法和材料。给出药理学的一般原理的标准参考著作包括Goodman和Gilman的The Pharmacological Basis ofTherapeutics (治疗的药理学基础)，第 10 版,McGraw Hill Companies Inc.,纽约(2001)。用于制备这些化合物的原料和试剂通常可以商购获得的，例如Aldrich Chemical Co.,或者根据本领域技术人员已知的方法采用参考中所示步骤制备。除非另有说明，否则下面的描述和实施例中所提及的材料、试剂等可从商业来源获得。通用合成方法在专著中已有描述，例如 Fieser and Fieserj s Reagents for Organic Synthesis (Fieser 和 Fieser 的有机合成试剂)，Wiley & Sons :纽约，第 1-21 卷；R. C. LaRock, Compreh ensive OrganicTransformations (综合有机转化)，第二版，Wiley-VCH, New York 1999 !ComprehensiveOrganic Synthesis (综合有机合成)，B. Trost 和 I. Fleming (编者)第 1-9 卷 Pergamon,Oxford, 1991 ；Comprehensive Heterocyclic Chemistry (综合杂环化学)，A. R. Katritzky和 C. W. Rees (编者)Pergamon, Oxford 1984,第 1-9 卷；Compreh ensive HeterocyclicChemistry II (综合杂环化学 II)，A. R. Katritzky 和 C. ff. Rees (编者)Pergamon, Oxford1996,第 1-11 卷；以及 Organic Reactions (有机反应)，Wiley & Sons :纽约，1991,第 1-40卷，并且这些专著是本领域技术人员所熟知的。术语“同位素异数体(isotopologue) ”用于区别仅在其同位素组合物中不同的种类(IUPAC Compendium of Chemical Terminology (化学术语概要)第 2 版 1997)。同位素异数体在一个或多个位置上和/或在同位素富集的位置中的同位素富集水平不同。取决于合成中所用的化学品前体来源可以在合成的化合物中出现天然同位素丰度的变通，并且在合成过程中形成同位素交换。因此，在指定位点(作为氘化位点)存在的每个氘的同位素富集因子不依赖于其它位点的氘化作用，并且在非指定的位点上可以出现氘含量的某些变通，并且这些变通可以导致在要求保护的化合物的范围内形成同位素异数体。在不指定为氘或“D”的位点上氘富集因子将小于49. 5%，并且典型地显著小于49. 5%,并且更常见小于20%。
由于氘的天然丰度为O. 015%，天然观察到的氘水平的这些变通对观察到的化合物的生物学性质没有物质影响。除非另外说明，否则当一个位置明确或毫无疑问地指定为“H”或“氢”，同位素比例被认为具有天然丰度同位素组成的氢，条件是某些偶然的变通可以从合成过程产生。本文所用的术语“同位素富集因子”表示本发明化合物中具体位置上D的同位素丰度与该同位素的天然存在的丰度之间的比值。在本发明的一个实施方案中，提供了式I化合物，其中叔丁基的同位素富集因子至少为3300(49.5% )。为了避免任何含糊，叔丁基的同位素富集因子表示三个甲基的合计，并且甲基不是独立估算的。在其它实施方案中，提供了式I化合物，其中在化合物指定位点(作为氘化作用的潜在位点)上存在的每个氘的同位素富集因子至少为4000(60%氘掺入)、至少为4500 (67. 5 %氘掺入)、至少为5000 (75 %氘掺入)、至少为5500 (82. 5 %氘掺入)、至少为6000 (90 %氘掺入)、至少为6333. 3 (95 %氘掺入)、至少为6466. 7 (97 %氘掺入)、至少为6600 (99%氘掺入)或至少为6633. 3(99. 5%氘掺入)。在本发明的一个实施方案中，提供了式I化合物或其可药用盐
权利要求
1.式I化合物或其可药用盐，其中
2.权利要求I的化合物，其中X1是N，并且X2、X3和X4是CR5，并且R3是(a)至少4-位被(CH2)nNReRd取代的苯基，并且其中n是O，或(b)NRaRb。
3.权利要求2的化合物，其中R1是2-氧代-1，2-二氢-批唳-3-基或2,4- 二氧代-3,4- 二氢-2H- B密唳-I-基或2,4- 二氧代-1，2, 3,4-四氢-B密唳-5-基,其任选被齒素、C^6烷基、CV3卤代烷基或Cu烷氧基取代，并且R3是至少4-位被(CH2)nNReRd取代的苯基，其中n是O或I。
4.权利要求3的化合物，其中R4是CR4aR4bR'并且(a)R4a、R4b和R4。是CH3XD3或氟，或者R4a和R4b —起是C2亚烷基，并且(b) R4c是Cu烷基、Cm烷氧基、齒素、C1^3羟基烷基、氰基或Cu氣烧基。
5.权利要求2的化合物，其中R3是NRaRb,并且R4是CR4aR4bR'并且(a)R4a、R4b和R4。是CH3> CD3或氟，或者R4a和R4b 一起是C2亚烷基，并且(b) R4c是Ch烷基、C1^2烷氧基、卤素、CV3轻基烧基、氛基或(V2氣烧基。
6.权利要求5的化合物，其中NRaRb—起是被(CH2)nNReRf取代的环状胺，其中n是O至2 ;并且Re和Rf独立地是氢、CV6烷基、C1^卤代烷基、SO2R8,其中R8是(a) (^_6烷基，(b) C1^6齒代烧基，(c) C3_7环烧基，(d) C3_7环烧基_(^_3烧基，(e) C1^烧氧基-(V6烧基。
7.权利要求2的化合物，其中R3是至少4-位被(CH2)JReRd取代的苯基，并且其中n是0，并且 R1 是 6-氧代-I，6- _■氧-[1,2,4] 二嚷-5-基。
8.权利要求2的化合物，其中R3是至少4-位被(CH2)JReRd取代的苯基，并且其中n是0，并且R1是2-氧代-四氢-嘧啶-I-基。
9.权利要求I的化合物，其中X1和X2是N，并且X3和X4是CR5，并且R3是(a)至少4-位被(CH2)nNReRd取代的苯基，并且其中n是0，或(b)NRaRb。
10.权利要求9的化合物，其中R1是2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基或2，4- 二氧代-3，4- 二氢-2H-嘧啶-I-基或2，4- 二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基，其任选被卤素、CV6烷基、C1^3卤代烷基或CV6烷氧基取代，并且R3是至少4-位被(CH2)nNReRd取代的苯基，其中n是0或I。
11.权利要求10的化合物，其中R4是CR4aR4bR4c,并且(a)R4a、R4b和R4c是CH3XD3或氟，或者R4a和R4b —起是C2亚烷基，并且(b) R4c是Cu烷基、CV2烷氧基、卤素、Cu羟基烷基、氰1基或Ci_2氣烧基。
12.权利要求9的化合物，其中NRaRb—起是被(CH2)nNReRf取代的环状胺，其中n是0至2 ;并且Re和Rf独立地是氢、CV6烷基、CV6卤代烷基、SO2R8,其中R8是(a) (^_6烷基，(b)CV6卤代烷基，(c) C3_7环烷基，(d) C3_7环烷基-CV3烷基，(e) C1^6烷氧基-Cu烷基。
13.权利要求I的化合物，其中X1、X2和X4是CR5，并且X3是N。
14.权利要求13的化合物，其中R3是(a)至少4-位被(CH2)JReRd取代的苯基，并且其中 n 是 0，或(b)NRaRb。
15.权利要求I的化合物，其中X1和X4是N，并且X2和X3是CR5。
16.权利要求15的化合物，其中R3是(a)至少4-位被(CH2)nNReRd取代的苯基，并且其中 n 是 0，或(b)NRaRb。
17.权利要求I的化合物，其中X1U和X4是CR5。
18.权利要求17的化合物，其中R3是(a)至少4-位被(CH2)JReRd取代的苯基，并且其中 n 是 0，或(b)NRaRb。
19.权利要求I的化合物，其中X1是N，并且X2、X3和X4是CR5，R1是2，6-二氧代-四氢-嘧啶-I-基、2，5- 二氧代-咪唑烷-I-基或2，4- 二氧代-四氢-嘧啶-I-基；并且R3是(a)至少4-位被(CH2)nNReRd取代的苯基，并且其中n是0，或(b)NRaRb。
20.权利要求I的化合物，其选自 N- {4- [6-叔丁基-2-甲氧基-8- (2-氧代-I，2- 二氢-吡啶_3_基)-喹啉-3-基]-苯基}_甲磺酰胺； N- {4- [7-叔丁基-5- (5-氟-2-氧代-I，2- 二氢-吡啶_3_基)-喹喔啉-2-基]-苯基}_甲磺酰胺； N-{l-[7-叔丁基-5-(2-氧代-1，2- 二氢-吡啶-3-基)_喹喔啉-2-基]-哌啶-4-基}_甲磺酰胺； N- {⑶-I- [7-叔丁基-5- (5-氟-2-氧代-I，2- 二氢-吡啶-3-基)-喹喔啉_2_基]-吡咯烷-3-基甲基}_甲磺酰胺； N-U- [7-叔丁基-5- (5-氟-2-氧代-I，2- 二氢-吡啶-3-基)-喹喔啉_2_基]-哌啶-4-基}_甲磺酰胺； N- {4- [7-叔丁基-5- (2-氧代-I，2- 二氢-吡啶-3-基)-喹喔啉_2_基]-苯基}-甲磺酰胺； N- {4- [7-叔丁基-5- (2-氧代-I，2- 二氢-吡啶-3-基)-喹喔啉-2-基]-3-氯-苯基}_甲磺酰胺； N- {4- [7-叔丁基-5- (2-氧代-I，2- 二氢-吡啶-3-基)-喹喔啉-2-基]-3-氟-苯基}_甲磺酰胺； N-{4-[7-叔丁基-5-(6-甲氧基-2-氧代-1，2- 二氢-吡啶-3-基)-喹喔啉-2-基]-3-氯-苯基}-甲磺酰胺； N- {4- [7-叔丁基-3-甲基-5- (2-氧代-I，2- 二氢-吡啶_3_基)-喹喔啉-2-基]-苯基}_甲磺酰胺； N-{4-[7-叔丁基-5-(6-甲氧基-2-氧代-1，2- 二氢-吡啶-3-基)-喹喔啉-2-基]-3-氟-苯基}-甲磺酰胺； N-{4-[6-叔丁基-8-(5-氟-2-氧代-I，2- 二氢-吡啶-3-基)-喹啉-3-基]-苯基}_甲磺酰胺；N- {l-[6-叔丁基-8- (5-氟-2-氧代-1，2- 二氢-吡啶-3-基)-喹啉-3-基]-哌啶-4-基}_甲磺酰胺； N- {4- [6-叔丁基-5-甲氧基-8- (2-氧代-I，2- 二氢-吡啶_3_基)-喹啉-3-基]-苯基}_甲磺酰胺； N-{4-[6-叔丁基-8-(5-氯-2-氧代-I，2- 二氢-吡啶-3-基)-5-甲氧基-喹啉-3-基]-苯基}-甲磺酰胺； 3- (3-溴-6-叔丁基-5-甲氧基-喹啉-8-基)-IH-吡啶-2-酮； 3-(6-叔丁基-5-甲氧基-喹啉-8-基)-IH-吡啶-2-酮； N-((S)-I-[6-叔丁基-5-甲氧基-8-(2-氧代-1，2- 二氢-吡啶-3-基)-喹啉-3-基]-吡咯烷-3-基甲基}-甲磺酰胺； N-U- [6-叔丁基-5-甲氧基-8- (2-氧代-I，2- 二氢-吡啶-3-基)-喹啉_3_基]-氮杂环丁烷-3-基甲基}-甲磺酰胺； N- [4- (8-溴-6-叔丁基-5-甲氧基-喹啉-3-基)-苯基]-甲磺酰胺； N- {4- [6-叔丁基-8- (2，4- 二氧代-3，4- 二氢-2H-嘧啶-I-基)-5-甲氧基-喹啉-3-基]-苯基}-甲磺酰胺； N-{l-[6-叔丁基-4-氯-5-甲氧基-8-(2-氧代-1，2- 二氢-吡啶_3_基)-喹啉-3-基]-氮杂环丁烷-3-基甲基}-甲磺酰胺； N-{4-[6-叔丁基-8-(5-氟-2-氧代-1，2- 二氢-吡啶-3-基)_5_甲氧基-喹啉-3-基]-苯基}-甲磺酰胺； N-{4-[6-叔丁基-5-甲氧基-8-(6-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-喹啉-3-基]-苯基}-甲磺酰胺； N- {4- [6-叔丁基-8- (2，4- 二氧代-I，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基)-5-甲氧基-喹啉-3-基]-苯基}-甲磺酰胺； N- {4- [6-叔丁基-8- (3-氟-吡啶-4-基)-5-甲氧基-喹啉_3_基]-苯基}-甲磺酰胺； N- {4-[6-叔丁基-5-甲氧基-8- (2-氧代-四氢-嘧啶-I-基)-喹啉-3-基]-苯基}_甲磺酰胺； N-{4-[6-叔丁基-8-( 二氧代-四氢-嘧啶-I-基)-5-甲氧基-喹啉-3-基]-苯基}_甲磺酰胺； N- {4- [8- (2，4- 二氧代-四氢-嘧啶-I-基)-5-甲氧基-6-三氟甲基-喹啉-3-基]-苯基}_甲磺酰胺； N- {(S) -I-[6-叔丁基-8- (2,4- 二氧代-3，4- 二氢-2H-嘧啶-I-基)~5~ 甲氧基-喹啉-3-基]-吡咯烷-3-基甲基}-甲磺酰胺； N- {4-[6-[I, I- _■(甲基 _d3)乙基-2,2, 2~d3] _5~ 甲氧基-8- (2-氧代-I，2- _■氧-批啶-3-基)-喹啉-3-基]-苯基}-甲磺酰胺；和 N-{4-[8-( 二氧代-四氢-嘧啶-I-基)-5-甲氧基-6-(2，2，2-三氟-乙基)-喹啉-3-基]-苯基}-甲磺酰胺；或其可药用盐。
21.权利要求I的化合物，其选自N- {4- [6-叔丁基-2-甲氧基-3- (2-氧代-I，2- 二氢-吡啶_3_基)-喹啉-8-基]-苯基}_甲磺酰胺； N- {4- [7-叔丁基-5- (4-甲磺酰基氨基-苯基)-喹喔啉-2-基]-苯基}-甲磺酰胺；N- {4- [6-叔丁基-8- (2，4- 二氧代-3，4- 二氢-2H-嘧啶-I-基)-5-甲氧基-喹啉-3-基]-苯基}-甲磺酰胺； N- {4- [6-叔丁基-5-甲氧基-8- (6-甲氧基-2-氧代-I，2- 二氢-吡啶-3-基)-喹啉-3-基]-苯基}-甲磺酰胺； N- {4- [6-叔丁基-8- (6-甲基-2-氧代-I，2- 二氢-吡啶_3_基)-喹啉-3-基]-苯基}_甲磺酰胺； N- {4- [6-叔丁基-8- (6-甲基-2-氧代-I，2- 二氢-吡啶_3_基)-喹啉-3-基]-苯基}_甲磺酰胺； 2- [6-叔丁基-5-甲氧基-8- (2-氧代-I，2- 二氢-吡啶-3-基)-喹啉-3-基]-苯甲酸； N- {4- [7-叔丁基-5- (2，4- 二氧代-3，4- 二氢-2H-嘧啶-I-基)_3_甲基-喹喔啉-2-基]-3-氯-苯基}-甲磺酰胺； N-{4-[6-叔丁基-8-(2，4- 二氧代-3，4- 二氢-2H-嘧啶-I-基)-喹啉-3-基]-苯基}_甲磺酰胺； N-{4-[7-叔丁基-3-甲基-5-(6-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-喹喔啉-2-基]-3-氯-苯基}-甲磺酰胺； N- {4- [7-叔丁基-5- (2-氧代-I，2- 二氢-吡啶-3-基)-喹喔啉-2-基]-3-氰基-苯基}_甲磺酰胺； N- {4- [7-叔丁基-5- (2,4- 二氧代-3，4- 二氢-2H-嘧啶 _1_ 基)-喹喔啉 _2_ 基]-3-氰基-苯基}-甲磺酰胺； N-{4-[6-叔丁 基-5-甲氧基-8-(3-甲基-5-氧代 _1，5_ 二氢 _[1，2，4]三唑-4-基)-喹啉-3-基]-苯基}-甲磺酰胺； N-{4-[6-叔丁基-5-甲氧基-8-(2-氧代-1，2- 二氢-吡啶-3-基)-喹啉-3-基]-2-氟-苯基}-甲磺酰胺； N-((S)-I-[6-叔丁基-8- (6-甲基-2-氧代-I，2- 二氢-吡啶-3-基)-喹啉_3_基]-吡咯烷-3-基甲基}_甲磺酰胺； N- {4- [6-叔丁基-5-甲氧基-8- (2-氧代-I，2- 二氢-吡啶_3_基)-喹啉_3_基]-吗啉-2-基甲基}-甲磺酰胺； N-U- [6-叔丁基-8- (6-甲基-2-氧代-I，2- 二氢-吡啶-3-基)-喹啉_3_基]-哌啶-3-基甲基}_甲磺酰胺； 2- [6-叔丁基-8- (6-甲基-2-氧代-I，2- 二氢-吡啶-3-基)-喹啉-3-基]-5-甲磺酰基氨基-苯甲酸甲酯； N- {4-[8- (4-甲磺酰基氨基-苯基)-5-甲氧基-6-三氟甲基-喹啉-3-基]-苯基}-甲 磺酰胺； N-[6-叔丁基-3-(4-甲磺酰基氨基-苯基)-5-甲氧基-喹啉-8-基]-乙酰胺； 2-[6-叔丁基-8- (6-甲基-2-氧代-I，2- 二氢-吡啶-3-基)-喹啉-3-基]-5-甲磺酰基氨基-苯甲酸； N- {4- [6-叔丁基-8- (6-甲基-2-氧代-I，2- 二氢-吡啶_3_基)-喹啉_3_基]-吗啉-2-基甲基}-甲磺酰胺； N-U- [6-叔丁基-8- (6-甲基-2-氧代-I，2- 二氢-吡啶-3-基)-喹啉-3-基]_3_甲基-吡咯烷-3-基甲基}-甲磺酰胺； N-{3-[6-叔丁基-5-甲氧基-8-(6-甲基-2-氧代-1，2- 二氢-吡啶-3-基)-喹啉-3-基]-丙-2-炔基}-甲磺酰胺； N-{3-[6-叔丁基-5-甲氧基-8-(6-甲基-2-氧代_1，2_ 二氢-吡啶-3-基)-喹啉-3-基]-丙基}_甲磺酰胺； N-{4-[6-叔丁基-5-甲氧基-8-(6-甲基-2-氧代-1，2- 二氢-吡啶-3-基)-喹 啉-3-基]-丁 -3-炔基}-甲磺酰胺； N- (3- {[6-叔丁基-5-甲氧基-8- (6-甲基-2-氧代-I，2- 二氢-吡啶-3-基)-喹啉-3-基]-甲磺酰基-氨基}_丙基)_甲磺酰胺； 丙-2-烯-I-磺酸{4-[6-叔丁基-5-甲氧基-8-(6-甲氧基-2-氧代-I，2-二氢-吡啶-3-基)_喹啉-3-基]-苯基}_酰胺； .2，3-二羟基-丙-I-磺酸{4-[6-叔丁基-5-甲氧基-8-(6-甲氧基_2_氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)_喹啉-3-基]-苯基}_酰胺； N- {5- [6-叔丁基-8- (6-甲基-2-氧代-I，2- 二氢-吡啶_3_基)-喹啉_3_基]-呋喃-2-基甲基}_甲磺酰胺； N- {4- [6-叔丁基-5-甲氧基-8- (6-甲氧基-2-氧代-I，2- 二氢-吡啶-3-基)-喹啉-3-基]-丁-3-炔基}-甲磺酰胺； N-U- [6-叔丁基-8- (6-甲基-2-氧代-I，2- 二氢-吡啶-3-基)-喹啉-3-基]_4，.4-二甲基-吡咯烷-3-基甲基}-甲磺酰胺； N-{I-[6-叔丁基-5-甲氧基-8-(6-甲氧基-2-氧代-1，2- 二氢-吡啶-3-基)-喹啉-3-基]-3-甲基-吡咯烷-3-基甲基}-甲磺酰胺； N- {4- [6-叔丁基-8- (6-羟基甲基-2-氧代-I，2- 二氢-吡啶-3-基)_5_甲氧基-喹啉-3-基]-苯基}-甲磺酰胺； N- {(E) -4- [6-叔丁基-5-甲氧基-8- (6-甲基-2-氧代-I，2- 二氢-吡啶-3-基)-喹啉-3-基]-丁-3-烯基}-甲磺酰胺； N-{4-[6-叔丁基-8-( 二氧代-四氢-嘧啶-I-基)_喹啉-3-基]-苯基}-甲磺酰胺； N- {4-[6-叔丁基-8- (5-氟-2-甲氧基-6-氧代-I，6- 二氢-吡啶-3-基)-5-甲氧基-喹啉-3-基]-苯基}-甲磺酰胺； N-{(S)-I-[6-叔丁基-5-甲氧基-8-(6-甲氧基甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-喹啉-3-基]-吡咯烷-3-基甲基}-甲磺酰胺；和 N- {⑶-I- [6-叔丁基-8- (6-羟基甲基-2-氧代-I，2- 二氢-吡啶-3-基)-5-甲氧基-喹啉-3-基]-吡咯烷-3-基甲基}-甲磺酰胺；或其可药用盐。
22.治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的方法，该方法包括给需要的患者施用治疗有效量的权利要求I的化合物。
23.权利要求22的方法，其进一步共同包括施用至少一种免疫系统调节剂和/或至少一种抑制HCV复制的抗病毒剂。
24.通过递送权利要求I的化合物抑制细胞内HCV复制的方法。
25.权利要求I中定义的式I化合物在治疗HCV感染中的用途。
26.权利要求25的用途，其中式I化合物与至少一种免疫系统调节剂和/或至少一种抑制HCV复制的抗病毒剂组合用于治疗HCV感染。
27.式I化合物在制备用于治疗HCV感染的药物中的用途。
28.包含混合有至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂的权利要求I的化合物的组合物。
全文摘要
本发明涉及式I化合物，其中R1、R2、R3、R4、X1、X2、X3和X4如本文定义的，其是丙型肝炎病毒NS5b聚合酶抑制剂。本发明还公开了用于治疗HCV感染以及抑制HCV复制的组合物和方法。
文档编号C07D401/14GK102803216SQ201080025186
公开日2012年11月28日 申请日期2010年6月8日 优先权日2009年6月9日
发明者J·德文森特菲达尔格, J·李, R·C·舍恩菲尔德, F·X·塔拉马斯, J·P·G·塔伊格利 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司