专利名称：丙型肝炎病毒抑制剂的制作方法
丙型肝炎病毒抑制剂相关申请的交叉参考本申请要求2009年3月30日提交的美国临时申请序列号61/164，531的权益。 发明领域本公开总的来讲涉及抗病毒化合物，更准确地讲涉及可以抑制由丙型肝炎病毒 (HCV)编码的NS5A蛋白功能的化合物、包含这类化合物的组合物和用于抑制NS5A蛋白功能的方法。
背景技术：
HCV是主要的人类病原体，估计感染全球1. 7亿人一大约为人免疫缺陷病毒1型感染人数的5倍。这些HCV感染个体当中的相当一部分会发展成严重的进行性肝病，包括肝硬化和肝细胞癌目前治疗HCV的标准方法，即使用聚乙二醇化-干扰素和利巴韦林的联合疗法，在达到持续病毒响应上没有理想的成功率并且引起多种副作用。因此，目前对开发解决当下这种医学需要的有效疗法存在一种明确且渴望感觉的需求。HCV是正链RNA病毒。根据对推导出的氨基酸序列和5’非翻译区广泛相似性的比较，HCV被归类到黄病毒科(Flaviviridae family)单独的一个属内。黄病毒科的所有成员都是含有正链RNA基因组的有包膜病毒粒子，该基因组通过单个不间断可读框的翻译， 编码所有已知的病毒特异性蛋白。在贯穿于HCV基因组的所述核苷酸和编码氨基酸序列内发现大量的异质性，其归因于缺乏校对能力的编码RNA依赖性RNA聚合酶的高错误率。已鉴定至少6种主要的基因型，且已描述有超过50种亚型分布于世界范围内。HCV的基因异质性的临床意义已证实一种在单一疗法过程中出现的突变倾向，因此要求使用附加的治疗选项。基因类型对发病机理和治疗学可能的调节剂作用仍然难以捉摸。单链HCV RNA基因组的长度约为9500个核苷酸并具有一个编码约3000个氨基酸的单一大的多聚蛋白的单一可读框(ORF)。在感染细胞中，该多聚蛋白在多个位点上被细胞蛋白酶和病毒蛋白酶切割，产生结构蛋白和非结构(NS)蛋白。就HCV而言，成熟的非结构蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A*NS5B)的生成是通过两种病毒蛋白酶实现的。一般认为，第一种是金属蛋白酶，在NS2-NS3接点进行切割；第二种是包含在NS3 (本文中亦称NS3 蛋白酶)N末端区内的丝氨酸蛋白酶并且介导NS3下游所有的后续切割，在NS3-NS4A切割位点为顺式，这两者在其余NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B位点则为反式。NS4A蛋白通过充当NS3蛋白酶的辅因子和协助NS3和其它病毒复制酶组分的膜定位，似乎发挥出多重功能。NS3-NS4A复合体的形成对导致所述断裂的蛋白分解有效性增加的适当的蛋白酶活性是必要的。NS3蛋白也呈现出核苷三磷酸酶和RNA解旋酶的活性。NS5B(在此也被称为 HCV聚合酶)是一种RNA-依赖性RNA聚合酶，其涉及复制酶复合体中HCV与其它HCV蛋白 (包括NS5A)的复制。需要用于治疗HCV感染患者的化合物，该化合物选择性地抑制HCV病毒的复制。具体地说，需要有效抑制NS5A蛋白功能的化合物。HCV NS5A蛋白描述于例如下列文 献中S.L.Tan，et al.，Virology, 284 :1-12(2001) ；K. -J. Park, et al.，J. Biol. Chem., 30711-30718(2003) ；T.L. Tellinghuisen, et al.，Nature,435,374(2005) ；R. A. Love, et al.，J. Virol，83，4395 (2009) ；N. Appel, et al.，J. Biol. Chem.，281，9833 (2006) ；L. Huang, J. Biol. Chem. ,280,36417(2005) ；C. Rice, et al.，W02006093867。本公开提供可选择性抑制HCV病毒复制的化合物，其特征为下式⑴化合物或其 药学上可接受的盐，
权利要求
1.一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐， Rq、Rv
2.权利要求1的化合物，其特征在于式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐或其互变异构体，
3.权利要求2的化合物，其特征在于式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐或其互变异构体，
4.权利要求2的化合物，其特征在于式(Ic)化合物或其药学上可接受的盐或其互变异构体，
5.权利要求2的化合物，其特征在于式(Id)化合物或其药学上可接受的盐或其互变异构体，
6.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐或其互变异构体，其中 R1 是-C (O)Rx ； R2 是-C (O)Ry ；Rx和Ry独立地是被至少一个-NRaRb取代的烷基，其特征在于式(A)
7.权利要求6的化合物或其药学上可接受的盐或其互变异构体，其中 m是0 ；R8是氢或C1-C4烷基；R9选自氢、任选被以下基团取代的C1-C6烷基-0R12、C3-C6环烷基、烯丙基、-CH2C(O) NRcRd, (NRcRd)烷基、
8.权利要求6的化合物或其药学上可接受的盐或其互变异构体，其中 m是0 ；R8是氢；R9是任选被1-5个独立地选自下列取代基取代的苯基=C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、卤素、C1-C6烷氧基、羟基、氰基和硝基；和NRaRb是杂环基或杂双环基，其选自
9.权利要求6的化合物或其药学上可接受的盐或其互变异构体，其中 m是1 ；R8是氢;R9是C1-C6烷基、芳基烷基或杂芳基烷基； Ra是氢；和Rb是-C (0) 0R7，其中R7是C「C6烷基。
10.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐或其互变异构体，其中 R1 是-C (O)Rx ；R2 是-C (O)Ry ；Rx和Ry是独立地选自以下的杂芳基或杂环基
11.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐或其互变异构体，其中 R1 是-C (O)Rx ； R2 是-C (O)Ry ；Rx和Ry是环烷基，其独立地选自 NRaRb
12.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐或其互变异构体，其中 R1 是
13.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐或其互变异构体，其中 R1和R2相同并选自下列基团
14.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中が是气⑴)^ ； R2i-C^)Ry ；和 Rx和Ry都是叔丁氧基。
15.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中 R1和妒都是氢。
16.ー种式(II)化合物或其药学上可接受的盐，
17. 一种化合物或其药学上可接受的盐，其选自(1)(IR)-2-((2S)-2-(4-(4-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-( 二甲氨基)_2_ 苯基乙酰基)-2-吡咯烷基)-IH-咪唑-5-基)苯氧基)苯基)-IH-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-N， N- 二甲基-2-氧代-1-苯基乙胺；(2)(IR)-2-((2S)-2-(4-(4-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-羟基-2-苯基乙酰基)-2-吡咯烷基)-IH-咪唑-5-基)苯氧基)苯基)-IH-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯基乙醇；(3)(氧基双G，l-亚苯基-IH-咪唑-4，2-二基OS)-2，1-吡咯烷二基((IR)-2-氧代-1-苯基-2，1-乙烷二基)))双(氨基甲酸甲酯)；(4)(IR)-2-((2S)-2-(4-(3-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-( 二甲氨基)_2_ 苯基乙酰基)-2-吡咯烷基)-IH-咪唑-4-基)苯氧基)苯基)-IH-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-N， N- 二甲基-2-氧代-1-苯基乙胺；(5)(IR) -2- ((2S) -2- (4- (3- (4- (2- ((2S)-1-((2R) -2-羟基-2-苯基乙酰基)-2-吡咯烷基)-IH-咪唑-4-基)苯氧基)苯基)-IH-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯基乙醇；(6)((IR) -2-((2S) -2-(4-(3-(4-(2-((2S)-1-((2R) _2_((甲氧基羰基)氨基)-2-苯基乙酰基)-2-吡咯烷基)-IH-咪唑-4-基)苯氧基)苯基)-IH-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸甲酯；(7)(IR)-2-((2S)-2-(4-(4-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-( 二甲氨基)_2_ 苯基乙酰基)-2-吡咯烷基)-IH-咪唑-4-基)苄基)氧基)苯基)-IH-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基乙胺；(8)((IR)-2-( (2S) -2-(4-(4-(4-(2-((2S)-1-( (2R) -2-((甲氧基羰基)氨基)_2_苯基乙酰基)-2-吡咯烷基)-IH-咪唑-4-基)苄基)氧基)苯基)-IH-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸甲酯；(9)(IR)-2-((2S)-2-(4-(4-(2-(4-((2S)-1-((2R)-2-( 二甲氨基)_2_ 苯基乙酰基)-2-吡咯烷基)-IH-咪唑-5-基)苯基)乙基)苯基)-IH-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基乙胺；(10)(1R，1，R)-2，2，-(1,2-乙烷二基双(4，1-亚苯基-IH-咪唑-4，2-二基(2S)-2, 1-吡咯烷二基))双(2-氧代-1-苯乙醇)；(11)(1,2-乙烷二基双(4，1-亚苯基-IH-咪唑-4，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基 ((110-2-氧代-1-苯基-2，1-乙烷二基)))双(氨基甲酸甲酯)；(12)N，，N，，，-(1，2-乙烷二基双(4，1-亚苯基-IH-咪唑-4，2-二基(2S)_2，1_吡咯烧二基((IR)-2-氧代-1-苯基-2，1-乙烷二基)))双(1-乙基脲)；(13)1-环戊基-3- ((IR) -2- ((2S) -2- (4- (4- (2- (4- (2- ((2S)-1-((2R) _2_ ((环戊基氨基甲酰基)氨基)-2-苯基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1Η-咪唑-5-基)苯基)乙基)苯基)-IH-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯基乙基)脲；(14)(IR) -2- ((2S) -2- (4- (4- (((4- (2- ((2S) -I- ((2R) _2_ ( 二甲氨基)-2-苯基乙酰基)-2-吡咯烷基)-IH-咪唑-5-基)苄基)氧基)甲基)苯基)-IH-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)"N, N- 二甲基-2-氧代-1-苯基乙胺；(15)(IR) -2- ((2S) -2- (4- (4- (((4- (2- ((2S)-1-((2R) -2-羟基-2-苯基乙酰基)_2_ 吡咯烷基)-IH-咪唑-5-基)苄基)氧基)甲基)苯基)-IH-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯基乙醇；(16)(氧基双(亚甲基-4，1-亚苯基-IH-咪唑-4，2-二基OS)-2，l-吡咯烷二基 ((IR)-2-氧代-1-苯基-2，1-乙烷二基)))双(氨基甲酸甲酯)；(17)1-甲基-3-((IR) -2-((2S) -2-(4-(4-(((4-(2-((2S)-1-((2R) _2_((甲基氨基甲酰基)氨基)-2-苯基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1Η-咪唑-5-基)苄基)氧基)甲基)苯基)-IH-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯基乙基)脲；(18)1-乙基-3-((IR)-2-((2S)-2-(4-(4-(((4-(2-((2S)-I-((2R)_2_((乙基氨基甲酰基)氨基)-2-苯基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1Η-咪唑-5-基)苄基)氧基)甲基)苯基)-IH-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯基乙基)脲；(19)1-环戊基-3- ((IR) -2- ((2S) -2- (4- (4- (((4- (2- ((2S)-1-((2R) _2_ ((环戊基氨基甲酰基)氨基)-2-苯基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1Η-咪唑-5-基)苄基)氧基)甲基) 苯基)-IH-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯基乙基)脲；(20)(IR) -2- ((2S) -2- (4- (3- (((4- (2- ((2S)-1-((2R) _2_ ( 二甲氨基)-2-苯基乙酰基)-2-吡咯烷基)-IH-咪唑-4-基)苄基)氧基)甲基)苯基)-IH-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)"N, N- 二甲基-2-氧代-1-苯基乙胺；(21)(IR) -2- ((2S) -2- (4- (3- (((4- (2- ((2S)-1-((2R) -2-羟基-2-苯基乙酰基)_2_ 吡咯烷基)-IH-咪唑-4-基)苄基)氧基)甲基)苯基)-IH-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯基乙醇；(22)(((lR)-2-((2S)-2-(4-(3-(((4-(2-((2S)-l-((2R)-2-(( ￥ 氧羰基)氨基)-2-苯基乙酰基)-2-吡咯烷基)-IH-咪唑-4-基)苄基)氧基)甲基)苯基)-IH-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸甲酯；(23)1-甲基-3- ((IR) -2- ((2S) -2- (4- (3- (((4- (2- ((2S)-1-((2R) _2_ ((甲基氨基甲酰基)氨基)-2-苯基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1Η-咪唑-4-基)苄基)氧基)甲基)苯基)-IH-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯基乙基)脲；(24)1-乙基-3- ((IR) -2- ((2S) -2- (4- (3- (((4- (2- ((2S) -I- ((2R) _2_ ((乙基氨基甲酰基)氨基)-2-苯基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1Η-咪唑-4-基)苄基)氧基)甲基)苯基)-IH-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯基乙基)脲；(25)1-环戊基-3- ((IR) -2- ((2S) -2- (4- (3- (((4- (2- ((2S)-1-((2R) _2_ ((环戊基氨基甲酰基)氨基)-2-苯基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1Η-咪唑-4-基)苄基)氧基)甲基) 苯基)-IH-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯基乙基)脲；(26)(1，1，4，，1”_ 三联苯-4，4”_ 二基双(1!1-咪唑-4，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基((1 -2-氧代-1-苯基-2，1_乙烷二基)))双(氨基甲酸甲酯)；(27)(IR)-2-((2S)-2-(4-(4" -(2-((2S)-1-((2R)-2-( 二甲氨基)_2_ 苯基乙酰基)-2-吡咯烷基)-IH-咪唑-5-基)-1，1， 4，，1”-三联苯-4-基)-IH-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)"N, N- 二甲基-2-氧代-1-苯基乙胺；(28)((IS) -1- (((2S) -2- (4- (4- ((2- ((2S)-1-((2S) -2-((甲氧基羰基)氨基)_3_ 甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-4，5-二氢-IH-萘并[l，2-d]咪唑-7-基)乙炔基)苯基)-IH-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；(29)((IR) -2- ((2S) -2- (4- (4- ((2- ((2S)-1-((2R) -2-((甲氧基羰基)氨基)_2_ 苯基乙酰基)-2-吡咯烷基)-4，5-二氢-IH-萘并[l，2-d]咪唑-7-基)乙炔基)苯基)-IH-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧基-1-苯基乙基)氨基甲酸甲酯；(30)((IR) -2- ((2S) -2- (7- ((4- (2- ((2S)-1-((2R) _2_ ((甲氧基羰基)氨基)-2-苯基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1Η-咪唑-4-基)苯基)乙炔基)-1Η-萘并[l，2-d]咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧基-1-苯基乙基)氨基甲酸甲酯；(31)((IS)-1-(((2S) -2-(4-(4-((2-((2S) + ((2S) _2_((甲氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1Η-萘并[l，2-d]咪唑-7-基)乙炔基)苯基)-1Η-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；(32)((IS)-1-(((1R，3S，5R) -3- (4- (4- ((2- ((1R，3S，5R) -2- ((2S) _2_ ((甲氧基羰基) 氨基)-3-甲基丁酰基)-2-氮杂双环[3. 1.0]己-3-基)-IH-萘并[l，2-d]咪唑-7-基) 乙炔基)苯基)-IH-咪唑-2-基)-2-氮杂双环[3. 1. 0]己-2-基)羰基)-2-甲基丙基) 氨基甲酸甲酯；(33)((IR)-1-(((1R，3S，5R) -3- (7- ((4- (2- ((1R，3S，5R) -2- ((2R) -2-((甲氧基羰基) 氨基)-2-苯基乙酰基)-2-氮杂双环[3. 1.0]己-3-基)-IH-咪唑-4-基)苯基)乙炔基)-IH-萘并[l，2-d]咪唑-2-基)-2-氮杂双环[3. 1.0]己_2_基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸甲酯；(34)((IS)-1-(((1R，3S，5R) -3- (7- ((2- ((1R，3S，5R) -2- ((2S) _2_ ((甲氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-氮杂双环[3. 1.0]己-3-基)-4，5-二氢-IH-萘并[l，2_d]咪唑-7-基)乙炔基)-4，5_ 二氢-IH-萘并[l，2-d]咪唑-2-基)-2-氮杂双环[3. 1.0] 己-2-基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；(35)((lS)-l-(((lR，3S，5R)-3-(7-((2-((3S)-2-((2S)-2-((甲氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-氮杂双环[3. 1.0]己-3-基)-IH-萘并[l，2-d]咪唑-7-基)乙炔基)-1Η-萘并[l，2-d]咪唑-2-基)-2-氮杂双环[3. 1.0]己_2_基)羰基)_2_甲基丙基)氨基甲酸甲酯；(36)((IS) -2- ((1R，3S，5R) -3- (7- ((2- ((1R，3S，5R) -2- ((2S) _2_ ((甲氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-氮杂双环[3. 1.0]己-3-基)-IH-萘并[l，2-d]咪唑-7-基)乙炔基)-IH-萘并[l，2-d]咪唑-2-基)-2-氮杂双环[3. 1.0]己_2_基)-2-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)氨基甲酸甲酯；(37)((IS) -1- (((2S) -2- (4- (4- ((4- (2- ((2S) -1- ((2S) -2-((甲氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1Η-咪唑-4-基)苯基)乙炔基)苯基)-1Η-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；(38)(1,2-乙炔二基双(4，1-亚苯基-IH-咪唑-4，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基 ((110-2-氧代-1-苯基-2，1-乙烷二基)))双(氨基甲酸甲酯)；(39)(1,2-乙炔二基双(4，1-亚苯基-IH-咪唑-4，2-二基(2S)_2，1_吡咯烷基 ((lS)-2-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，1_乙烷二基)))双(氨基甲酸甲酯)；(40)((IS) -1- (((1R，3S，5R) -3- (4- (4- ((4- (2- ((1R，3S，5R) -2- ((2S) _2_ ((甲氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-氮杂双环[3. 1. 0]己-3-基)-IH-咪唑-4-基)苯基)乙炔基)苯基)-IH-咪唑-2-基)-2-氮杂双环[3. 1. 0]己-2-基)羰基)-2-甲氧基丙基) 氨基甲酸甲酯；(41)(1,2-乙炔二基双(4，1-亚苯基-IH-咪唑-4，2-二基(1R，3S，5R)-2-氮杂双环 [3.1.0]己烷-3，2-二基((2S)-1-氧代-1，2-丁烷二基)))双(氨基甲酸甲酯)；(42)(1,2-乙炔二基双(4，1-亚苯基-IH-咪唑-4，2-二基(1R，3S，5R)-2-氮杂双环 [3.1.0]己烷-3，2-二基((IS)-I-环丁基-2-氧代-2，1-丁烷二基)))双(氨基甲酸甲酯)；(43)(1,2-乙炔二基双(4，1-亚苯基-IH-咪唑-4，2-二基(1R，3S，5R)-2-氮杂双环 [3. 1.0]己烷-3，2-二基((1 -2-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，1_ 乙烷二基))) 双(氨基甲酸甲酯)；(44)((IS) -1- (((1R，3S，5R) -3- (4- (4- ((4- (2- ((1R，3S，5R) -2- ((2S) _2_ ((甲氧基羰基)氨基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-氮杂双环[3. 1. 0]己_3_基)-IH-咪唑-4-基) 苯基)乙炔基)苯基)-IH-咪唑-2-基)-2-氮杂双环[3. 1. 0]己-2-基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；(45)((IS)-1-(((1R，3S，5R)-3-(4-氯-5-(4-((4-(2-((1R，3S，5R)-2-((2S)-2-((甲氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-氮杂双环[3. 1. 0]己-3-基)-IH-咪唑-4-基)苯基)乙炔基)苯基)-IH-咪唑-2-基)-2-氮杂双环[3. 1. 0]己-2-基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；(46)((lS)-l-(((lR，3S，5R)-3-(4-氯-5-(4-((4-(4-氯-2_((1R，3S， 5R)-2-((2S)-2-((甲氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-氮杂双环[3. 1.0] 己-3-基)-IH-咪唑-5-基)苯基)乙炔基)苯基)-IH-咪唑-2-基)-2-氮杂双环[3. 1.0] 己-2-基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；(47)((IS) -2- ((1R, 3S, 5R) -3- (4- (4- ((4- (4-氯-2-((1R, 3S, 5R) -2-((2S) -2-((甲氧基羰基)氨基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰基)-2-氮杂双环[3. 1. 0] 己-3-基)-IH-咪唑-5-基)苯基)乙炔基)苯基-IH-咪唑-2-基)-2-氮杂双环[3. 1. 0] 己-2-基)-2-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)氨基甲酸甲酯；(48)(1,2-乙炔二基双(4，1_ 亚苯基(4-氯-IH-咪唑-5，2-二基)(lR，3S，5R)-2-氮杂双环[3. 1.0]己烷-3，2-二基((IS)-2-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，1_乙烷二基)))双(氨基甲酸甲酯)；(49)((1S)-1-(((1R，3S，5R)-3-(4-(4-((IS，2S)-2-(4-(2-((lR，3S， 5R)-2-((2S)-2-((甲氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-氮杂双环[3. 1.0] 己-3-基)-IH-咪唑-4-基)苯基)环丙基)苯基)-IH-咪唑-2-基)-2-氮杂双环[3. 1. 0] 己-2-基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；(50)((1S，2S) -1，2-环丙烷二基双 0，1-亚苯基-IH-咪唑-4，2- 二基(1R，3S， 5R)-2-氮杂双环[3. 1.0]己烷-3，2-二基((IS)-2-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，1-乙烷二基)))双(氨基甲酸甲酯)；(51)((lS)-l-(((lR，3S，5R)-3-(4-(4-((lR，2R)-2-(4-(2-((lR，3S， 5R)-2-((2S)-2-((甲氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-氮杂双环[3. 1.0] 己-3-基)-IH-咪唑-4-基)苯基)环丙基)苯基)-IH-咪唑-2-基)-2-氮杂双环[3. 1.0] 己-2-基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；(52)((1R，2R) -1，2-环丙烷二基双 0，1-亚苯基-IH-咪唑-4，2- 二基(1R，3S， 5R)-2-氮杂双环[3. 1.0]己烷-3，2-二基((IS)-2-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2， 1-乙烷二基)))双(氨基甲酸甲酯)；(53)((IS)-1-(((2S, 4S) -2- (4- (4- ((1S，2S) -2- (4- (2- ((2S, 4S)-1-((2S) -2-((甲氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-4-甲基-2-吡咯烷基)-IH-咪唑-4-基)苯基)环丙基) 苯基)-IH-咪唑-2-基)-4-甲基-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；(54)((IS) -1- (((2S, 5S) -2- (4- (4- ((4- (2- ((2S, 5S) -1- ((2S) -2-((甲氧基羰基) 氨基)-3-甲基丁酰基)-5-甲基-2-吡咯烷基)-1Η-咪唑-4-基)苯基)乙炔基)苯基)-IH-咪唑-2-基)-5-甲基-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；(55)(1,2-乙炔二基双(4，1-亚苯基-IH-咪唑-4，2-二基((2S，5S)_5_ 甲基 _2，1_ 吡咯烷二基)((2S)-1-氧代-1，2-丁烷二基)))双(氨基甲酸甲酯)；(56)(1,2-乙炔二基双(4，1-亚苯基-IH-咪唑-4，2-二基((2S，5S)_5_ 甲基 _2，1_ 吡咯烷二基)((IS) -2-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，1-乙烷二基)))双(氨基甲酸甲酯)；(57)((IS) -1- (((2S, 5S) -2- (4- (4- ((4- (2- ((2S, 5S)-1-((2S) _2_ ((甲氧基羰基)氨基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰基)-5-甲基-2-吡咯烷基)-IH-咪唑-4-基)苯基)乙炔基)苯基)-IH-咪唑-2-基)-5-甲基-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酉旨；(58)((IS) -1- (((2S, 4S) -2- (4- (4- ((4- (2- ((2S, 4S) -1- ((2S) -2-((甲氧基羰基) 氨基)-3-甲基丁酰基)-4-甲基-2-吡咯烷基)-1Η-咪唑-4-基)苯基)乙炔基)苯基)-IH-咪唑-2-基)-4-甲基-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；(59)(1,2-乙炔二基双(4，1-亚苯基-IH-咪唑-4，2-二基((2S，4S)_4_ 甲基 _2，1_ 吡咯烷二基)((IS) -2-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，1-乙烷二基)))双(氨基甲酸甲酯)；(60)((IS) -1- (((2S, 4S) -2- (4- (4- ((4- (4-氯-2- ((2S, 4S)-1-((2S) _2_ ((甲氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-4-甲基-2-吡咯烷基)-IH-咪唑-5-基)苯基)乙炔基)苯基)-IH-咪唑-2-基)-4-甲基-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；(61)((1S)-1-(((2S,4S) -2-(4-氯-5-(4-((4-(4-氯-2-((2S, 4S)-1-((2S) -2-((甲氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-4-甲基-2-吡咯烷基)-IH-咪唑-5-基)苯基)乙炔基)苯基)-IH-咪唑-2-基)-4-甲基-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；(62)((IS)-2-((2S,4S)-2-(4-(4-((4-(4-氯-2-((2S,4S)-1-((2S)_2_((甲氧基羰基)氨基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰基)-4-甲基-2-吡咯烷基)-IH-咪唑-5-基) 苯基)乙炔基)苯基)-IH-咪唑-2-基)-4-甲基-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)氨基甲酸甲酯；(63)(1,2-乙炔二基双(4，1_ 亚苯基(4-氯-IH-咪唑-5，2-二基)((2S，4S)-4-甲基-2，1-吡咯烷二基)((IS)-2-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，1_乙烷二基)))双 (氨基甲酸甲酯)；(64)((IS) -2- ((2S, 4S) -2- (4- (4- ((4- (2- ((2S, 4S) -1- ((2S) -2-((甲氧基羰基) 氨基)-3-甲基丁酰基)-4-甲基-2-吡咯烷基)-1Η-咪唑-4-基)苯基)乙炔基)苯基)-IH-咪唑-2-基)-4-甲基-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)氨基甲酸甲酯；(65)((IS)-1-(((1S，3S，5S) -3- (4- (4- ((4- (2- ((1S，3S，5S) -2- ((2S) _2_ ((甲氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3. 1. 0]己-3-基)-IH-咪唑-4-基) 苯基)乙炔基)苯基)-IH-咪唑-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3. 1.0]己-2-基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；(66)((IS)-1-(((1R, 3S, 5R) -3- (4- (4- ((E) -2- (4- (2- ((1R，3S, 5R) -2- ((2S) -2-((甲氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-氮杂双环[3. 1. 0]己-3-基)-IH-咪唑-4-基)苯基)乙烯基)苯基)-IH-咪唑-2-基)-2-氮杂双环[3. 1. 0]己-2-基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；(67)((E)-1,2-乙烯二基双(4，1-亚苯基-IH-咪唑-4，2-二基(1R，3S，5R)-2-氮杂双环[3. 1.0]己烷-3，2-二基((lS)-2-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，1_乙烷二基)))双(氨基甲酸甲酯)；(68)((IS) -2- ((1R, 3S, 5R) -3- (4- (4- ((E) -2- (4- (2- ((1R, 3S, 5R) -2- ((2S) -2-((甲氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-氮杂双环[3. 1.0]己-3-基)-IH-咪唑-4-基)苯基)乙烯基)苯基)-IH-咪唑-2-基)-2-氮杂双环[3. 1.0]己-2-基)-2-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)氨基甲酸甲酯；(69)((IS) -1- (((2S) -2- (4- (4- ((4- (2- ((2S) -4，4- 二氟-1- ((2S) -2-((甲氧基羰基) 氨基)-3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-IH-咪唑-4-基)苯基)乙炔基)苯基)-IH-咪唑-2-基)-4，4- 二氟-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；(70)(乙炔-1，2-二基双(4，1-亚苯基-IH-咪唑-5，2-二基((2S)-4，4-二氟吡咯烷-2，1-二基)((IS)-2-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙烷_2，1_ 二基)))双(氨基甲酸甲酉旨)；(71)((IR) -2- ((2S) -2- (5- (4- ((4- (2- ((2S) _4，4- 二氟 + ((2S) -2-((甲氧基羰基) 氨基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰基)吡咯烷-2-基)-1Η-咪唑-5-基)苯基) 乙炔基)苯基)-IH-咪唑-2-基)-4，4- 二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)氨基甲酸甲酯；(72)(乙炔-1，2-二基双(4，1-亚苯基-IH-咪唑-5，2-二基((2S)-4，4-二氟吡咯烷-2，1-二基)((IR)-2-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙烷_2，1_ 二基)))双(氨基甲酸甲酉旨)；(73)((IS) -1- (((3S) -3- (4- (4- ((4- (2- ((3S) ~4~ ((2S) -2-((甲氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-3-吗啉基)-1Η-咪唑-4-基)苯基)乙炔基)苯基)-1Η-咪唑-2-基)-4-吗啉基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；(74)((IS) -1- (((2S) -2- (4- (4- ((4- (2- ((2S) -1- ((2S) -2-((甲氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1Η-咪唑-4-基)苯基)乙炔基)苯基)-1Η-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；(75)((lS)-l-(((2S，4S)-4-羟基-2-(4-(4-( (4-(2-( (2S, 4S) -4-羟基-1- ((2S) -2-((甲氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-IH-咪唑-4-基) 苯基)乙炔基)苯基)-IH-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲(76)((IS)-1-(((IS, 3S，5S) -3- (4- (4- ((4- (2- ((IS, 3S，5S) -2- ((2S) _2_ ((甲氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-氮杂双环[3. 1. 0]己-3-基)-IH-咪唑-4-基)苯基)乙炔基)苯基)-IH-咪唑-2-基)-2-氮杂双环[3. 1. 0]己-2-基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；(77)(1,2-乙炔二基双(4，1-亚苯基-IH-咪唑-4，2-二基(1S，3S，5S)-2-氮杂双环 [3. 1.0]己烷-3，2-二基((1 -2-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，1_ 乙烷二基))) 双(氨基甲酸甲酯)；(78)((IS) -1- (((2S) -2- (4- (3- ((3- (2- ((2S) + ((2S) -2 ((甲氧基羰基)氨基)_3_ 甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-IH-咪唑-4-基)苯基)乙炔基)苯基)-IH-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；(79)((IS)-2-甲基-1-(( (2S)-2-(3-((342-( QS)-2-吡咯烷基)-IH-咪唑-4-基)苯基)乙炔基)苯基)-IH-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)丙基)氨基甲酸甲酯；(80)(1,2-乙炔二基双(3，1-亚苯基-IH-咪唑-4，2-二基(2S)_2，1-吡咯烷二基 ((1幻-2-氧代-1-(四氢-2!1-吡喃-4-基)-2，1-乙烷二基)))双(氨基甲酸甲酯)；(81)((IS)-1-(((1R，3S，5R) -3- (4- (3- ((3- (2- ((1R，3S，5R) -2- ((2S) _2_ ((甲氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-氮杂双环[3. 1. 0]己-3-基)-IH-咪唑-4-基)苯基)乙炔基)苯基)-IH-咪唑-2-基)-2-氮杂双环[3. 1. 0]己-2-基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；(82)(1,2-乙炔二基双(3，1-亚苯基-IH-咪唑-4，2-二基(1R，3S，5R)-2-氮杂双环 [3. 1.0]己烷-3，2-二基((1 -2-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，1_ 乙烷二基))) 双(氨基甲酸甲酯)；(83)((1S，2S) -1，2-环丙烷二基双(4，1-亚苯基-IH-咪唑-4，2- 二基((2S, 4S) -4-甲基-2，1-吡咯烷二基)((IS)-2-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，1_乙烷二基)))双 (氨基甲酸甲酯)；(84)((IS) -1- (((2S) -2- (4- (4- ((4- (2- ((2S) -1- ((2S) -2-((甲氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-4-亚甲基-2-吡咯烷基)-1Η-咪唑-4-基)苯基)乙炔基)苯基)-IH-咪唑-2-基)-4-亚甲基-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；(85)((lS)-l-(((2S,4R)-4 羟基-2-(4-(4-( (4-(2-( (2S , 4R)-4-羟基-1- ((2S) -2-((甲氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-IH-咪唑-4-基) 苯基)乙炔基)苯基)-IH-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲(86) ((IS)-1-(((2S)-2-(4-(4' - ((4-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-IH-咪唑-4-基)苯基)乙炔基)-4-联苯基)-IH-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯； 及其对应的立体异构体和互变异构体。
18.—种组合物，其包含权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
19.一种治疗患者的HCV感染的方法，其包含给予所述患者治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
全文摘要
本公开涉及本说明书中定义的式(I)的新化合物以及包含这些新化合物的组合物。这些化合物是有用的抗病毒药物，尤其用于抑制丙型肝炎病毒(HCV)编码的NS5A蛋白的功能。因此，本公开还涉及一种通过使用这些新化合物或者包含这些新化合物的组合物来治疗HCV相关疾病或病症的方法。
文档编号C07D403/04GK102448956SQ201080024916
公开日2012年5月9日 申请日期2010年3月24日 优先权日2009年3月30日
发明者D·R·圣劳伦特, G·王, J·A·本德, J·F·卡多, J·L·罗麦恩, L·B·斯奈德, M·贝勒马, N·A·米恩威尔, N·徐, O·D·罗佩斯, P·赫瓦瓦萨姆, V·N·阮 申请人:百时美施贵宝公司