专利名称：作为alx受体激动剂的噁唑和噻唑衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新型通式(I)的噁唑和噻唑衍生物及其作为药物的应用。本发明还涉及相关方面，包括所述化合物的制备方法，含有通式(I)的一种或多种化合物的药物组合物，特别是他们作为ALX受体拮激动剂的应用。
背景技术：
ALXR(又名脂氧素 A4 受体，FPRLl，FPR2 ；W02003/082314 揭示如 SEQ ID NO 1 所不的核昔酸序列为和SEQ ID NO :2所不的氣基酸序列)是G蛋白偶联受:体家族的一员。研究发现，ALXR的作用是响应高浓度甲酰-甲硫氨酰-亮氨酰-苯丙氨酸多肽而调节钙代谢。此外，还发现在ALXR转染细胞中，一种脂类代谢物lipoxin A4(LXA4)及其类似物可以高亲和力结合ALXR,从而增加花生四烯酸的产量和G蛋白的活性(Chiang et al. , Pharmacol. Rev.，2006，58，463-487)。LXA4的作用已经通过各种疾病的动物模型进行评估；研究发现LXA4具有强效的抗炎作用和促炎症消退活性(pro-resolution activities)。阐述LXA4或其衍生物或其稳定的类似物的体内活性的疾病模型有，例如皮肤炎症、背部气囊模型、缺血/再灌注损伤、腹膜炎、结肠炎、系膜增生性肾炎、胸膜炎、哮喘、囊性纤维化、败血症、角膜损伤、血管生成、牙周炎、角叉菜胶诱导的痛觉过敏和移植物抗宿主病(GvHD) (Schwab andSerhan, Current Opinion in Pharmacology, 2006,414-420)。ALXR 还被发现可作为各种多肽的功能性受体，所述各种多肽包括朊病毒蛋白片段、人免疫缺陷病毒(HIV)-Iui株的gpl20衍生多肽和 ￠-淀粉样蛋白 l-42(Ab42)(综述，Le 等，Protein Pept Lett.，2007，14，846-853)，且其可能以几种关键的方式参与阿尔茨海默疾病(AD)的发生(Yazawa et al.，FASEB J.，2001，15，2454-2462)。巨噬细胞和小胶质细胞上的ALXR的激活引发G蛋白介导的信号级联放大，该G蛋白介导的信号级联放大增加了定向细胞移动、吞噬和介质的释放。这些事件可能都是单核细胞募集到Ab42过量产生和积累的AD患者脑的患病区的老年斑附近的原因。尽管组织损伤部位的白细胞积累可能被认为是目的是清除有毒物质的宿主的天然反应，激活的单核巨噬细胞也释放各种物质，如可能对神经元有毒性的超氧阴离子。这样,ALXR可以调节AD患者脑内的Ab42引发的促炎症反应(pro-inflammatory responses),并加剧疾病进展。还有报道阐述，一种具有神经保护能力的多肽humanin (HN)，与单核巨噬细胞和神经细胞系上的Ab42共享人ALXR，揭示HN的神经保护活性可能归因于ALXR的竞争性占有(Ying et al.，J. Immunol.，2004，172，7078-7085)。ALXR激动剂的生物学性质包括，但不限于，单核细胞/巨噬细胞/小胶质细胞/树突细胞迁移/激活，中性粒细胞迁移/激活，淋巴细胞激活、增殖和分化的调控，炎症的调控，细胞因子的产生和/或释放的调控，促炎症介质的产生和/或释放的调控，免疫反应的调控。
发明内容
本发明提供作为人ALX受体的非多肽激动剂的噁唑和噻唑衍生物。该化合物通过响应ALX受体的调控，可用于以下疾病的预防和治疗，如炎症性疾病、阻塞性气道疾病、过敏性疾病、HIV介导的逆转录病毒感染性疾病、心血管疾病、神经炎症、神经障碍、疼痛、朊病毒介导的疾病和淀粉样蛋白介导的疾病(特别是阿尔茨海默疾病)；此外，他们还可以用于预防和治疗自身免疫性疾病和用于调控免疫反应(特别是由疫苗引发的那些免疫反应)。W02009/077954和W02009/077990分别揭示了作为ALX受体激动剂的氨基吡唑-和氨基三唑-衍生物。以下提供了本发明披露的各种
具体实施例方式I)本发明涉及如通式(I)的噁唑和噻唑衍生物，
权利要求
1.通式⑴的化合物，
2.根据权利要求I所述的通式(I)的化合物，其中 A表示噻吩-或吡唑基团，其中所述基团的两个连接点处于1，3_排列； E表示*-CH2-0-或
3.根据权利要求I所述的通式(I)的化合物，其中 A表示杂环基团，其中所述基团的两个连接点处于1，3_排列； 或这些化合物的盐。
4.根据权利要求I到3中任一项所述的通式(I)的化合物，其中 E表示*-CH2-0-或
5.根据权利要求I到4中任一项所述的通式(I)的化合物，其中 Q表示O ; 或这些化合物的盐。
6.根据权利要求I或3到5中任一项所述的通式(I)的化合物，其中 R3表示氢或(C1-C4)烷基； 或这些化合物的盐。
7.根据权利要求I到6中任一项所述的通式(I)的化合物，其中 R1表示苯基，该基团为未取代基团、单-或双-取代基团，其中取代基独立地选自卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)氟烷基； 或这些化合物的盐。
8.根据权利要求I或3到7中任一项所述的通式(I)的化合物，其中 R2 表不-CO- (C1-C3)烧基或-CF2- (C1-C3)烧基； 或这些化合物的盐。
9.根据权利要求I到8中任一项所述的通式(I)的化合物，其中 X表示O ; 或这些化合物的盐。
10.根据权利要求I所述的通式(I)的化合物，其选自以下化合物 [2-(5-氧代-己基)_噁唑-4-基]-氨基甲酸2-氯-苄酯； 5-苯基-噁唑-4-羧酸[2- (5-氧代-己基)-噁唑-4-基]-酰胺； [2-(3-乙酰基-吡唑-I-基甲基)_噁唑-4-基]-氨基甲酸2-氯-苄酯； [2- (5，5- 二氟-己基)-噁唑-4-基]-氨基甲酸2-氯-苄酯； 2-甲基-5-m-甲苯基-噁唑-4-羧酸[2- (5，5- 二氟-己基)-噁唑_4_基]-酰胺； 2-甲基-5-m-甲苯基-噁唑-4-羧酸[2- (5-氧代-己基)-噁唑_4_基]-酰胺； 5- (3-氟-苯基)-噻唑-4-羧酸[2- (5-氧代-己基)-噁唑-4-基]-酰胺； 5- (4-氟-苯基)-噁唑-4-羧酸[2- (5-氧代-己基)-噁唑-4-基]-酰胺； 2-乙基-5-苯基-噁唑-4-羧酸[2- (5-氧代-己基)-噁唑-4-基]-酰胺； [2- (4-溴-吡唑基-I-基甲基)-噁唑-4-基]-氨基甲酸2-氯-苄酯； [2-(3-乙酰基-吡唑基-I-基甲基)-噁唑-4-基]-氨基甲酸2-氯-4-氟-苄酯； [2-(3-乙酰基-吡唑基-I-基甲基)_噁唑-4-基]-氨基甲酸3-甲氧基-苄酯； [2- (3-乙酰基-吡唑基-I-基甲基)-噁唑-4-基]-氨基甲酸4-三氟甲基-苄酯； [2-(5-乙酰基-噻吩-2-基甲基)-噁唑-4-基]-氨基甲酸2-氯-苄酯； [2- (3-乙酰基-苄基)-噁唑-4-基]-氨基甲酸3-三氟甲氧基-苄酯；2-环丙基-5-苯基-噻唑-4-羧酸[2- (3-乙酰基-吡唑-I-基甲基)-噁唑-4-基]-酰胺；和 (E) -N- [2- (3-乙酰基-苄基)-噁唑-4-基]-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺； 或这些化合物的盐。
11.根据权利要求I所述的通式(I)的化合物或其药物学上可接受的盐，其用作为药物。
12.药物组合物，其包括，作为活性成分的根据权利要求I所述的通式(I)的化合物或其药物学上可接受的盐，和至少一种治疗上无活性的辅料。
13.根据权利要求I所述的通式(I)化合物或其药物学上可接受的盐在制备预防或治疗选自以下疾病的药物中的应用炎症性疾病、阻塞性气道疾病、过敏性疾病、HIV介导的 逆转录病毒感染性疾病、心血管疾病、神经炎症、神经障碍、疼痛、朊病毒介导的疾病和淀粉样蛋白介导的疾病；或在制备调控免疫反应的药物中的应用。
14.根据权利要求I所述的通式(I)化合物或其药物学上可接受的盐用于预防或治疗选自以下的疾病炎症性疾病、阻塞性气道疾病、过敏性疾病、HIV介导的逆转录病毒感染性疾病、心血管疾病、神经炎症、神经障碍、疼痛、朊病毒介导的疾病和淀粉样蛋白介导的疾病；或用于调控免疫反应。
全文摘要
本发明涉及通式(1)的噁唑和噻唑衍生物，其中，A、E、X、R1和R2如说明书所定义，他们的制备和作为药物学上的活性化合物的应用。
文档编号C07D263/48GK102803237SQ201080024833
公开日2012年11月28日 申请日期2010年6月11日 优先权日2009年6月12日
发明者丹尼尔·布尔, 奥利维尔·考米波夫, 塞尔文·库恩, 科琳娜·格里索斯托米, 泽维尔·莱罗尔, 西尔维亚·理查德-伯德斯坦 申请人:埃科特莱茵药品有限公司