专利名称：一种依托泊甙的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种依托泊甙的制备方法。
背景技术：
依托泊甙^toposide)又称为足叶乙甙，它是鬼臼毒素(Podophyllotoxin)的糖甙衍生物。依托泊甙具有良好的抗肿瘤药效，但是由于其生产成本较高，使得肿瘤患者在经济上背负较大的压力。目前生产依托泊甙广泛采用的工艺是以表鬼白毒素衍生物和糖苷为原料，在 BF3等一系列Lewis酸的催化下，使得鬼臼毒素衍生物的C-9位形成碳正离子，受空间因素影响，β -糖苷由位阻小的一面进攻从而生成结构式I的9 β -缩合物即为依托泊甙前体。
权利要求
1. 一种依托泊甙的制备方法，其特征在于，包括如下步骤1].结构式为O)的β-糖苷制备将结构式为⑴的化合物加入以乙酸乙酯作为氢化反应的溶剂，Pd/c作为氢化的催化剂的反应体系中，通氢气进行置换，置换后将反应液冷却至低于-10°C，TLC检测反应原料完全消耗，滤去Pd/c，减压浓缩乙酸乙酯得浓缩物，将浓缩物倒入石油醚中，搅拌析出白色粉末固体，过滤烘干后得结构式为(2)的β-糖苷；2].偶联反应步骤在溶剂1，2_二氯乙烷加入结构式为C3)的表鬼白毒素衍生物在室温下搅拌均勻后，溶解液冷冻至-10°C以下，将步骤1]制备的结构式为(2)的β-糖苷加入溶解液中，随即滴加 TiCl4溶液进行反应，TiCl4溶液滴加结束后，保持温度搅拌1 1. 25小时，再滴加吡啶，吡啶滴加完后继续搅拌至反应结束，反应液用水洗涤，洗涤后的水相用二氯甲烷反萃，合并有机相后，水洗，干燥后减压浓缩至无液滴滴出，结构式为(4)的粗品直接进行下步反应；3].制备依托泊甙取步骤2]制备的结构式为的粗品溶于甲醇中，在25 30°C下搅拌，加入稀盐酸， 继续搅拌至反应完全，反应液加水析出白色固体，白色固体重结晶后得到依托泊甙；上述方法的具体反应式如下
全文摘要
本发明公开的一种依托泊甙的制备方法，其包括β-糖苷制备步骤、偶联反应步骤和制备依托泊甙步骤，在β-糖苷制备步骤中采用对甲氧基苯甲缩醛保护以提高β-糖苷的含量；在偶联反应步骤中使用TiCl4作为Lewis酸催化剂，使得反应具备更好的选择性，提高了目标产物的转化率，也就降低了杂质的生成，从而较少了依托泊甙纯化的难度，提高了收率降低了成本。在制备依托泊甙步骤中使用稀盐酸在室温下搅拌即可得到较高纯度的目标化合物，使得到的依托泊甙粗品纯度就能达到约90％，从而避免柱纯化，也减少了重结晶的次数，操作简单，后处理也非常容易，且收率高。
文档编号C07H17/04GK102180920SQ20111007610
公开日2011年9月14日 申请日期2011年3月28日 优先权日2011年3月28日
发明者仝泽彬, 尹中船, 张伟中, 张爱平, 王权勇, 蔡志香, 高卅, 黄武 申请人:上海恒和医药科技有限公司