专利名称：氨基酯类衍生物及其盐和使用方法
技术领域：
本发明是关于新的杂环氨基酯类衍生物及其盐，用于治疗高增殖性的疾病，如与哺乳动物有关的癌症。本发明尤其是关于抑制蛋白酪氨酸激酶活性的化合物，从而抑制细胞间或细胞内的信号响应。本发明同样是关于使用本发明的化合物或药学上包含本发明化合物的组合物来治疗哺乳动物，尤其是人类高增殖性疾病的方法。
背景技术：
蛋白激酶代表了一大类在对细胞功能保持控制和各种细胞病变的调控中起重要作用的蛋白质。蛋白酪氨酸激酶可以归类于生长因子受体(如VEGFR、EGFR、PDGFR、FGFR 和erbB2)或非受体(如c-Src和bcr_abl)激酶。受体类型的酪氨酸激酶又可分为20种不同的亚科；而非受体类型的酪氨酸激酶有很多种亚科。受体酪氨酸激酶是一大类酵素，能使生长因子跨越细胞膜保持细胞外结合区域，跨膜区和细胞内部分作为具有激酶的功能， 磷酸化作用于一个具体蛋白酪氨酸残基，从而影响细胞增殖。变体的或不恰当的蛋白激酶活性能导致病情的恶化。所述激酶部分列表包括abl、AATK, ALK、Akt、axl、bmx、bcr-abl、Blk、Brk, Btk、 csk、c-kit、c-Met, c_src、c-fins、CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、 CDK10、cRafl、CSF1R、CSK、DDRl、DDR2、EPHA、EPHB, EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、Erk, Fak、 fes、FER、FGFRl、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、Fgr, flt_l、Fps、Frk, Fyn, GSG2、GSK, Hck、 ILK、INSRR、IRAK4、ITK、IGF-1R、INS-R、Jak,KSRl、KDR、LMTK2、LMTK3、LTK、Lck、Lyn、MATK、 MERTK, MLTK, MST1R、MUSK、NPRl、NTRK, MEK, PLK4、PTK, p38、PDGFR、PIK、PKC, PYK2、RET、 RORl、R0R2、RYK、ros、Ron、SGK493、SRC、SRMS, STYKl、SYK、TEC、TEK、TEX14、TNKl、TNK2、 TNNI3K、TXK, Κ2、TYR03、tie、tie2、TRK, Yes和Zap70。抑制所述激酶已成为重要的治疗目标。已知某些疾病涉及失控的血管生成，例如眼新血管形成，视网膜病(包括糖尿病性视网膜病)，与年龄有关的黄斑变性，牛皮癣，成血管细胞瘤，血管瘤，动脉硬化，炎性疾病，例如类风湿性或风湿性炎性疾病，特别是关节炎(类风湿性关节炎)，或者其它慢性炎症，例如慢性哮喘，动脉或移植后动脉粥样硬化，子宫内膜异位和增生性疾病，例如通常所说的实体肿瘤和液体肿瘤(例如白血病)。血管生成是一般生理过程的重要组成部分，如胚胎的形成和创伤的愈合，但是变体的血管生成会导致病理机能紊乱，更甚者会导致肿瘤生长。VEGF-A(血管内皮生长因子 A)是促进肿瘤新血管形成(血管发生)的关键因子。VEGF通过两个具有高亲和力受体像 fms酪氨酸激酶受体，Flt-Ι，和含激酶插入领域的受体，KDR的信号响应来诱导内皮细胞增殖及转移。这些信号响应都主要取决于受体的二聚作用和内在受体酪氨酸激酶(RTK)的激活作用。结合的VEGF作为二聚二硫化物刺激受体的二聚作用和RTK领域的激活作用。激酶活性自磷酸化作用于细胞质受体的酪氨酸残基，可作为分子级联信号传播的结合位点。VEGF信号破裂是治疗癌症中非常吸引人的目标，因为血管生成是所有的固体肿瘤生长和成熟的内皮组织保持相对静止的必要条件。很多实验方法用来检验抑制VEGF信号，包括使用中和抗体受体拮抗剂，小分子拮抗剂，反义结构和显性负相策略(“Molecularbasis for Sunitinib efficacy and future clinical development. “ Nature Review Drug Discovery,2007,6,734 ； “ Angiogenesis :anorganizing principle for drug discovery ？ “ Nature Review Drug Discovery，2007，6，273.)。肝细胞生长因子(HGF)，即分散因子，是一个多功能生长因子，可以通过有丝分裂和细胞运动增强转化和肿瘤发展。为了产生细胞效应，HGF必须结合他的受体，c-Met，受体酪氨酸激酶。c-Met对不同类型人类肿瘤的重要百分比过表达，还经常放大原发性肿瘤和新陈代谢之间的转换。c-Met也牵涉动脉粥样硬化和肺纤维化(“Molecular cancer therapy :can our expectation be MET. 〃 Euro· J· Cancer, 2008,44,641—651)。癌细胞侵袭性生长彻底增强了肿瘤-间质的相互作用，包括HGF/c-Met (HGF受体)途径。HGF与c-Met 的结合导致受体磷酸化作用和Ras/促细胞分裂活化蛋白激酶(MAPK)信号响应途径的激活作用，从而加强不利的癌细胞行为。此外，HGF/c-Met途径的刺激作用能导致VEGF表达的诱导作用，而且能对血管生成的活性起直接作用(〃 From Tpr-Met to Met, tumorigenesis and tubes. " Oncogene. 2007,26,1276 ； " Targeting the c-Met SignalingPathway in Cancer. " Clin. Cancer Res. 2006,12,3657 ； " Drug development of METinhibitors targeting oncogene addiction and expedience. " Nature Review DrugDiscovery, 2008,7,504.)。以VEGF/VEGFR和HGF/c-Met信号响应为目标的抗肿瘤途径可防止肿瘤细胞克服 VEGFR或HGFR的单独抑制作用的能力，并代表改善的癌症治疗方法。本发明描述了一些小分子，这些小分子能有效抑制蛋白酪氨酸激酶的活性，如VEGF受体KDR或HGF受体c_Met， 以及其他。
发明摘要本发明涉及到新的芳杂环化合物和治疗细胞增殖性疾病的方法。本发明的化合物对蛋白酪氨酸激酶活性有抑制作用。更让人满意的是，本发明的化合物具有多重的抑制剂功能，可以抑制像VEGF或HGF受体信号响应。相应地，本发明还提供了一种新的蛋白酪氨酸激酶受体信号响应的抑制剂，如VEGF受体信号响应，或HGF受体信号响应，包括VEGF受体 KDR，或 HGF 受体 c-Met。特别地，本发明所涉及的化合物，及其药学上可接受的组合物，都可以有效地作为 c-Met或KDR的抑制剂。一方面，本发明涉及一种如式(I)所示的化合物
权利要求
1. 一种如式(I)所示的化合物
2.根据权利要求1所述的化合物，其中药学上可接受的盐是盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，硝酸盐，磷酸盐，乙酸盐，马来酸盐，琥珀酸盐，扁桃酸盐，富马酸盐，丙二酸盐，苹果酸盐，2-羟基丙酸盐，丙酮酸盐，草酸盐，羟乙酸盐，水杨酸盐，葡萄糖醛酸盐，半乳糖醛酸盐， 枸橼酸盐，酒石酸盐，门冬氨酸盐，谷氨酸盐，苯甲酸盐，肉桂酸盐，对甲苯磺酸盐，苯磺酸盐，甲磺酸盐，乙磺酸盐，三氟甲磺酸盐或它们的组合。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中式⑴中RStR3和R4共同所定义的α-氨基酸基团是天然存在的或通过商业途径获得的α-氨基酸或其旋光异构体。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中天然存在的或通过商业途径获得的α-氨基酸是异亮氨酸，亮氨酸，赖氨酸，蛋氨酸，苯丙氨酸，苏氨酸，色氨酸，缬氨酸，丙氨酸，天冬酰胺，天冬氨酸，谷氨酸，谷酰胺，脯氨酸，丝氨酸，对酪氨酸，精氨酸，组氨酸，半胱氨酸，甘氨酸，肌氨酸，N, N-二甲基甘氨酸，高丝氨酸，正缬氨酸，正亮氨酸，鸟氨酸，高半胱氨酸，高苯丙氨酸，苯基甘氨酸，邻酪氨酸，间酪氨酸或羟基脯氨酸。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中天然存在的或通过商业途径获得的α-氨基酸是异亮氨酸，亮氨酸，赖氨酸，蛋氨酸，苯丙氨酸，苏氨酸，色氨酸，缬氨酸，丙氨酸，天冬酰胺，天冬氨酸，谷氨酸，谷酰胺，脯氨酸，丝氨酸，酪氨酸，精氨酸或组氨酸，其中上述每一种氨基酸在α位置具有S构型。
6.根据权利要求4所述的化合物，其中天然存在的或通过商业途径获得的α-氨基酸是在α位置具有R构型的半胱氨酸。
7.根据权利要求4所述的化合物，其中天然存在的或通过商业途径获得的α-氨基酸是甘氨酸，肌氨酸，或N，N-二甲基甘氨酸，其中上述每一种氨基酸是没有手性的分子。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中，Y1和t各自独立地选自二价基团脂肪族-c( = 0)-，CV6 脂肪族-c( = 0)0-，C1^6 脂肪族-c( = 0)NR"-，-R11N-O2SC1^6 脂肪族，-O2S-C1^6 脂肪族，-R11NCV6 脂肪族，-S ( = 0) C1^6 脂肪族，或-R11N-C ( = 0) -C1^6 脂肪族； 稠合C6,双环基Cp6亚烷基，稠合C5_9杂双环基CV6亚烷基，螺C7_n双环基CV6亚烷基，螺 C6_1Q杂双环基Ch6亚烷基，CV6卤代亚烷基，C2_8亚杂环基，C3_8亚碳环基，C2_8杂环基Ch6亚烷基，c3_8碳环基Ch6亚烷基，稠合c6_1(1亚双环基，稠合c5_9亚杂双环基，螺c7_n亚双环基或螺c6_1(1亚杂双环基；W 是 0，N-R11 或(CR12R12a)m ；其中 m 是 0，1 或 2 ；Q选自以下的结构式
9.根据权利要求1所述的化合物，其中Q选自以下的结构式
10.根据权利要求1所述的化合物，其中式(I)中的Y1, t，W和Q共同所定义的子结构选自以下结构式
11.根据权利要求1所述的化合物，包含以下其中之一的结构
12.根据权利要求1所述的化合物，其中所述的化合物是实施例1-79的其中之一化合物。
13. 一种药物组合物包含根据权利要求1所述的化合物，及其药学上可接受的载体，赋形剂，稀释剂，辅剂，媒介物或它们的组合。
14.根据权利要求13所述的药物组合物，其更进一步地包含附加治疗剂，这些附加治疗剂选自化学治疗药物，抗增殖剂，用于治疗动脉粥样硬化的药物，用于治疗肺纤维化的药物，或它们的组合。
15.根据权利要求14所述的药物组合物，其中所述的附加治疗剂是阿霉素 (Adriamycin),雷怕霉素(Rapamycin), Temsirolimus,依维莫司(Everolimus), Ixabepilone,吉西他滨(Gemcitabin)，环磷酰胺(Cyclophosphamide)，地塞米松 (Dexamethasone)，依托泊苷(Etoposide)，氟尿嘧啶(Fluorouracil)，甲磺酸伊马替尼(Imatinib mesylate)，达沙替尼(Dasatinib)，尼罗替尼(Nilotinib)，埃罗替尼 (Erlotinib)，拉帕替尼(Lapatinib)，易瑞沙(Iressa)，索拉非尼(Sorafenib)，舒尼替尼 (Sunitinib)，干扰素(Interferon)，卡钼(Carboplatin)，托泊替康(Topotecan)，紫杉醇， 长春碱，长春新碱，替莫唑胺(Temozolomide)，托西莫单抗(Tositumomab)，Trabedectin, 阿瓦斯丁(Bevacizumab)，赫赛汀(Trastuzumab)，西妥昔单抗(Cetuximab)，帕尼单抗 (Panitumumab)，或它们的组合。
16.一种使用权利要求1所述的化合物来生产用于防护、处理或治疗患者增殖性疾病， 并减轻其严重程度的药品的用途。
17.一种使用权利要求13-15任意一项所述的药物组合物来生产用于防护、处理或治疗患者增殖性疾病，并减轻其严重程度的药品的用途。
18.根据权利要求16所述的用途，其中所述的增殖性疾病是转移癌，结肠癌，胃腺癌， 膀胱癌，乳癌，肾癌，肝癌，肺癌，甲状腺癌，脑瘤，颈癌，前列腺癌，胰腺癌，CNS (中枢神经系统)的癌症，恶性胶质瘤，骨髓增生病，动脉粥样硬化或肺纤维化。
19.根据权利要求17所述的用途，其中所述的增殖性疾病是转移癌，结肠癌，胃腺癌， 膀胱癌，乳癌，肾癌，肝癌，肺癌，甲状腺癌，脑瘤，颈癌，前列腺癌，胰腺癌，CNS (中枢神经系统)的癌症，恶性胶质瘤，骨髓增生病，动脉粥样硬化或肺纤维化。
20.一种在生物标本内抑制或调整蛋白激酶活性的方法，所述方法包含使用权利要求 1所述的化合物与所述的生物标本接触。
21.—种在生物标本内抑制或调整蛋白激酶活性的方法，所述方法包含使用权利要求 13所述的药物组合物与所述的生物标本接触。
22.根据权利要求20所述的方法，其中蛋白激酶是受体酪氨酸激酶。
23.根据权利要求22所述的方法，其中受体酪氨酸激酶是KDR，c-Met或IGF1R。
24.根据权利要求21所述的方法，其中蛋白激酶是受体酪氨酸激酶。
25.根据权利要求M所述的方法，其中受体酪氨酸激酶是KDR，c-Met或IGF1R。
全文摘要
本发明涉及医药领域，公开了氨基酯类化合物及其盐和它们的药物制剂，用于调节蛋白酪氨酸激酶的活性和细胞间或细胞内的信号响应。本发明也是关于药学上可接受的包含本发明化合物的药物组合物和使用其组合物治疗哺乳动物，尤其是人类高增殖性病症的方法。
文档编号C07D405/14GK102212062SQ20111007570
公开日2011年10月12日 申请日期2011年3月28日 优先权日2010年4月2日
发明者习宁 申请人:东莞市长安东阳光新药研发有限公司, 习宁