专利名称：一种苯并咪唑类驱虫药苯硫咪唑的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种苯并咪唑类驱虫药的制备新方法，具体涉及抗寄生虫原料药苯硫咪唑的制备新方法。
背景技术：
苯硫咪唑，又名芬苯达唑，化学名为5-苯硫基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯，是一种兽用的广谱高效的抗寄生虫药物。苯硫咪唑被用来驱杀动物胃肠道寄生虫，它不仅对动物胃肠道蛔虫、钩虫、鞭虫、部分绦虫和圆线虫有高度驱虫活性，而且对部分支气管树及肺部寄生虫(猫肺虫和肺吸虫)亦有较佳的疗效。苯硫咪唑具有驱虫谱广，毒性低，耐受性好，安全范围宽，适口性好等优点。苯硫咪唑最初与70年代由Hoechst公司研制成功。目前国内外报道的合成路线可归纳为如下几类
权利要求
1.一种苯并咪唑类驱虫药苯硫咪唑的制备方法，主要以合成的方法制得，其特征在于 步骤如下(1)以对二氯苯为原料，在浓硫酸的存在下，经过硝化反应得到2-硝基-1，4-二氯苯；(2)2-硝基-1，4- 二氯苯经胺化反应得到2-硝基-4-氯苯胺；(3)2-硝基-4-氯苯胺在碱性条件下，与苯硫酚缩合反应得到4-苯硫基-2-硝基苯胺；(4)4-苯硫基-2-硝基苯胺经还原反应得到4-苯硫基邻苯二胺；(5)4-苯硫基邻苯二胺闭环得到苯硫咪唑。
2.根据权利要求1中所述的苯硫咪唑制备方法，其特征在于，反应步骤(1)中，硝化试剂为硝酸，其用量为对二氯苯的摩尔量的1. 02^1. 06倍，硝化温度为0 30°C，硝化保温温度为30 60°C。
3.根据权利要求2所述的苯硫咪唑的制备方法，其特征在于，反应步骤(1)中，硝化试剂的优选二氯苯摩尔量1. 04倍，硝化温度优选20 25°C，硝化保温温度优选35 40°C。
4.根据权利要求1所述的苯硫咪唑的制备方法，其特征在于，反应步骤(2)中，胺化溶剂选自以下试剂甲醇或乙醇或丙醇或异丙醇或二甲苯；胺化试剂选自以下试剂液氨或氨水；胺化试剂的摩尔量为2-硝基-1，4-二氯苯的2 8倍，溶剂的用量为2-硝基-1，4-二氯苯重量比的2 5倍，反应温度为78 150°C，反应压力0 4. OMPa。
5.根据权利要求4中所述的苯硫咪唑制备方法，其特征在于，胺化溶剂优选为乙醇，胺化试剂优选为氨水，胺化试剂的摩尔量优选为2-硝基-1，4- 二氯苯的3 4倍，溶剂的量优选2-硝基-1，4- 二氯苯重量比的2. 2倍。
6.根据权利要求1所述的苯硫咪唑的制备方法，其特征在于反应步骤(3)中，苯硫酚的用量为2-基-4-氯苯胺的摩尔量的1 3倍，溶剂的用量为2-基-4-氯苯胺重量比的 2 5倍，碱的用量为2-基-4-氯苯胺摩尔比的1. 2 2. 5倍，溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇，正丁醇等有机溶剂，碱选自氢氧化钠或氢氧化钾或碳酸钠或碳酸钾类无机碱。
7.根据权利要求6所诉的苯硫咪唑的制备方法，其特征在于反应步骤(3)中，苯硫酚的用量优选为2-基-4-氯苯胺的摩尔量的1. 2倍，溶剂的用量优选为2-基-4-氯苯胺重量比的3倍，碱的用量优选为2-硝基-4-氯苯胺摩尔比的1. 5倍，溶剂优选乙醇，碱优选氢氧化钠或氢氧化钾。
8.根据权利要求1所述的苯硫咪唑的制备方法，其特征在于反应步骤(4)中溶剂用量为4-苯硫基-2-硝基苯胺2 5倍的重量比，还原试剂用量为4-苯硫基-2-硝基苯胺的 1. 2 3倍的摩尔比，溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇等，还原试剂选自以下试剂硫化钠、硫化钾、硫氢化钠、硫氢化钾、保险粉等硫化碱、铁粉以及水合胼。
9.根据权利要求8所述的苯硫咪唑制备方法，其特征在于反应步骤(4)中溶剂的用量优选为4-苯硫基-2-硝基苯胺的3倍，还原试剂用量优选为4-苯硫基-2-硝基苯胺的2 倍摩尔比；溶剂优选甲醇，还原试剂优选水合胼。
10.根据权利要求1所述的苯硫咪唑的制备方法，其特征在于反应步骤(5)中酸类酸类选自乙二酸、乙酸、甲酸、酒石酸等有机酸类，反应溶剂选自三氯甲烷、二氯甲烷、甲苯等有机溶剂，重结晶溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇等醇类，环合试剂选自S-甲基异硫脲甲酸甲酯、0-甲基异脲甲酸甲酯、氰胺基甲酸甲酯；反应温度为40°C 150°C，反应时间1 12小时，重结晶时间0.5 5小时。
11.根据权利要求10所诉的苯硫咪唑的制备方法，其特征在于反应步骤(5)中，酸优选甲酸，反应溶剂优选甲苯，重结晶溶剂优选甲醇，环合试剂优选S-甲基异硫脲甲酸甲酯，反应温度优选75°C，反应时间优选3小时，重结晶时间优选1小时。
全文摘要
本发明公开了一种苯并咪唑类驱虫药苯硫咪唑的制备方法。其特征在于，本方法以对二氯苯为起始原料，经过硝化、胺化、缩合、还原、闭环得到苯硫咪唑(最终产品含量98%~101%)，该合成新工艺简洁高效、操作安全，适合工业化生产。
文档编号C07D235/32GK102241635SQ20111010871
公开日2011年11月16日 申请日期2011年4月28日 优先权日2011年4月28日
发明者倪林明, 张智红, 朱志勇, 陈荣 申请人:江苏宝众宝达药业有限公司