专利名称：9-硝基喜树碱的合成制备方法
技术领域：
本发明属于有机化学领域，具体涉及一种9-硝基喜树碱的合成制备方法。
背景技术：
喜树(Camptotheca acuminate Decaisne)是珙桐科喜树属植物，为我国特有的亚热带树种，喜温暖湿润气候，广泛分布于我国长江流域及其以南各省。喜树碱 (Camptothecin, CPT)是从喜树中分离得到的一种多多肿瘤细胞均有明显抑制作用的生物碱，且抗癌机理独特，是拓扑异构酶I抑制剂。9-硝基喜树碱是喜树碱的衍生物，在治疗某些类型的癌症中已显示出良好的应用前景。J. Med. Chem. 1986，29，2358-2363 和日本公开专利 59-51288 提供了喜树碱的一种半合成方法，采用混酸硝化，收率只有3 7%，并且污染严重，该法产生的副产物12-硝基喜树碱与9-硝基喜树碱的比例约为3:1。并且喜树碱是由喜树中提取出来的，随着喜树资源的日益枯竭，喜树碱的产量已经满足不了需要。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种工艺简单，原料易得、毒性低，操作安全、简便，污染小，收率高的9-硝基喜树碱全合成工艺。为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是
以2，6- 二硝基苯甲醛为原料，经单硝基还原得到2-氨基-6-硝基苯甲醛乙二醇缩醛， 再与α - (S)-三环酰胺缩合反应得到9-硝基喜树碱，反应式表示如下
权利要求
1.一种9-硝基喜树碱的合成制备方法，包括以下步骤(1)取2，6-二硝基苯甲醛、乙二醇、对甲苯磺酸按1:3 6:0. 01 0.05的质量比溶于有机溶剂中，回流脱水，蒸干后加入二氯甲烷和水，萃取分层，保留二氯甲烷层，以无水硫酸钠干燥，再浓缩至干得2，6-二硝基苯甲醛乙二醇缩醛；(2)取上步所得2，6-二硝基苯甲醛乙二醇缩醛、硫化钠按1 1. 5 3的质量比溶于混合溶剂中，回流，减压蒸出部分溶剂，加入二氯甲烷提取生成物，以无水硫酸钠干燥，蒸干得黄色固体，即为2-氨基-6-硝基苯甲醛乙二醇缩醛；(3)取上步所得2-氨基-6-硝基苯甲醛乙二醇缩醛和α-(S)-三环酰胺以1 5:1 的摩尔比溶于有机溶剂中，在酸催化条件下，于25 110°C温度下缩合反应10 12小时， 过滤，得9-硝基喜树碱粗品，置有机溶剂中重结晶得纯品。
2.根据权利要求1所述9-硝基喜树碱的合成制备方法，其特征在于，在所述步骤(1) 中，有机溶剂为甲苯，其与反应物总量的体积比为40 60 :1。
3.根据权利要求1所述9-硝基喜树碱的合成制备方法，其特征在于，在所述步骤(2) 中，混合溶剂为乙醇和水按体积比40:25的混合液。
4.根据权利要求1所述9-硝基喜树碱的合成制备方法，其特征在于，在所述步骤(3) 中，缩合反应选用溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、甲苯其中的至少一种。
5.根据权利要求1所述9-硝基喜树碱的合成制备方法，其特征在于，在所述步骤(3) 中，2-氨基-6-硝基苯甲醛乙二醇缩醛与(S)-三环酰胺缩合反应温度为60 80°C。
6.根据权利要求1所述9-硝基喜树碱的合成制备方法，其特征在于，所述(S)-三环酰胺与催化剂盐酸的重量比为1:0. 05。
7.根据权利要求1所述9-硝基喜树碱的合成制备方法，其特征在于，所述Ci-(S)-H 环酰胺通过以下步骤制得以三环酮为起始原料，溶于DMF中，加入叔丁醇钾和亚磷酸三乙酯，-40°C通入氧气，反应池后，加入水和浓盐酸，析出固体，过滤，干燥得氧化产物，再将其溶于α -苯乙胺中，回流Mh，进行拆分反应，反应完毕，蒸干，加入甲苯结晶，过滤，得到α- (S)-三环酰胺。
全文摘要
本发明涉及一种9-硝基喜树碱的合成制备方法。旨在解决9-硝基喜树碱无法进行工业合成的技术难题。该方法是以2,6-二硝基苯甲醛为原料，经单硝基还原得到2-氨基-6-硝基苯甲醛乙二醇缩醛，再与α-(S)-三环酰胺缩合反应得到9-硝基喜树碱。本发明方法反应条件温和，操作简便，成本低，产品收率高、纯度好，克服了现有技术不足，适合于工业化合成生产。
文档编号C07D491/22GK102229615SQ201110211859
公开日2011年11月2日 申请日期2011年7月27日 优先权日2011年7月27日
发明者李志江, 杨向阳, 苗青 申请人:河南东泰制药有限公司