专利名称：(2s,4s)-4-苯基吡咯烷-2-羧酸立体异构体及其盐的制备方法
技术领域：
本发明属于生物医药领域，具体涉及Os，4S) -4-苯基吡咯烷-2-羧酸的异构体及其盐的制备方法。
背景技术：
福辛普利是一种新型血管紧张素转换酶抑制剂，能够使血管紧张素II含量减少， 血管扩张，从而起到降血压的作用。福辛普利钠USP标准中所提到的杂质D涉及了相应的异构体。目前文献报道相关杂质的直接绝对构型制备方法，文献(J.Med. Chem. 1988，31， 1148-1160)报道了以(2S)-4-氧代脯氨酸制备其中一个非对映异构体(2S，4R)-4-苯基吡咯烷-2-羧酸(路线如下)，但此路线中(2S)-4-氧代脯氨酸的价格较高，制备成本高，并且
制备的产物光学纯度低。
权利要求
1.一种如式A所示的化合物或其盐的制备方法，包括以下步骤(1)将如式5所示的化合物经过酯化得到如式6所示的化合物，(2)将如式6所示的化合物经羟基保护基保护后，得到如式7所示的化合物，(3)将如式7所示的化合物经磺酯化反应，得到如式8所示的化合物，(4)将如式8所示的化合物经过傅克烷基化反应，得到如式9所示的化合物，(5)将如式9所示的化合物经过水解反应，得到如式10所示的化合物，和(6)将如式10所示的化合物脱保护并经酸化后得到如式A所示的化合物的相应的盐； 其中R1为芳基或取代芳基；所述酸选自无机酸或有机酸。
2.一种如式B所示的化合物或其盐的制备方法，具体包括以下步骤(1)将如式14所示的化合物经过酯化得到如式15所示的化合物，(2)将如式15所示的化合物经羟基保护基保护后，得到如式16所示的化合物，(3)将如式16所示的化合物经磺酯化反应，得到如式17所示的化合物，(4)将如式17所示的化合物经过傅克烷基化反应，得到如式18所示的化合物，(5)将如式18所示的化合物经过水解反应，得到如式19所示的化合物，和(6)将如式19所示的化合物脱保护并经酸化后得到如式B所示的化合物的相应的盐； 其中&为芳基或取代芳基；所述酸选自无机酸或有机酸。
3.一种如式C所示的化合物或其盐的制备方法，具体包括以下步骤(1)将如式5所示的化合物经过酯化得到如式6所示的化合物，(2)将如式6所示的化合物上保护基后，得到如式7所示的化合物，(3)将如式7所示的化合物经磺酯化反应，得到如式11所示的化合物，(4)将如式11所示的化合物经过傅克烷基化反应，得到如式12所示的化合物，(5)将如式12所示的化合物经过水解反应，得到如式13所示的化合物，和(6)将如式13所示的化合物脱保护并经酸化后得到如式C所示的化合物的相应的盐； 其中R1为芳基或取代芳基；所述酸选自无机酸或有机酸。
4.如权利要求1至3任一权利要求所述的制备方法，其特征在于其中所述的酸选自盐酸、硫酸、乙酸、甲磺酸、磷酸、枸橼酸或酒石酸。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述的酸为盐酸或乙酸。
6.如权利要求1或3所述的制备方法，其特征在于所述的队为苯基、低级烷基取代的苯基或卤素原子取代的苯基。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于所述的队为苯基。
8.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述的&为苯基、低级烷基取代的苯基或卤素原子取代的苯基。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于所述的&为苯基。
全文摘要
本发明公开了(2S，4S)-4-苯基吡咯烷-2-羧酸(D)的异构体及其盐的制备方法，具体公开了(2S，4S)-4-苯基吡咯烷-2-羧酸(D)的非对映异构体(2R，4S)-4-苯基吡咯烷-2-羧酸(A)和(2S，4R)-4-苯基吡咯烷-2-羧酸(B)和对映异构体(C)及其盐的制备方法。本发明的制备方法以D-羟脯氨酸或L-羟脯氨酸为起始原料，经酯化、羟基保护、磺酯化、傅克烷基化、水解、脱保护反应得到相应的异构体A、B和C。以上化合物用于制备抗心血管疾病的药物以及用于控制这些药物的质量。
文档编号C07D207/16GK102344399SQ20111022425
公开日2012年2月8日 申请日期2011年8月6日 优先权日2011年8月6日
发明者刘勇, 周晓丽, 潘新, 王朝东, 许全胜 申请人:上海美悦生物科技发展有限公司, 武汉启瑞药业有限公司