专利名称：一种右兰索拉唑晶型及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种右兰索拉唑的新晶型及其制备方法，其X-射线粉末衍射图特征峰的 d 值为 12. 234,5. 640,5. 401,5. 087,4. 990,4. 839,4. 605,4. 354,3. 959 和 3. 648。
背景技术：
CN1150186C公开了两种适于制药的右兰索拉唑的晶型。其中A晶型的X-射线粉末衍射分析图在下列晶面间距(d)处具有特征峰11. 68，6. 77，5. 84，5. 73，4. 43，4. 09，3. 94， 3. 89,3. 69,3. 41和3. 11埃；B晶型的X-射线粉末衍射分析图在下列晶面间距(d)处具有特征峰13. 22,9. 60,8. 87,8. 05,6. 61,5. 91,5. 64,5. 02,4. 48,3. 50 和 2. 29 埃。
发明内容
本发明的目的在于提供一种右兰索拉唑新晶型，其X-射线粉末衍射图特征峰的d 值为 12. 234,5. 640,5. 401,5. 087,4. 990,4. 839,4. 605,4. 354,3. 959 和 3. 648 ；优选地，d 值为 12. 234,9. 563,8. 838,8. 022,7. 261,5. 640,5. 401,5. 087,4. 990,4. 839,4. 605,4. 354、 3. 959和3. 648 ；更优选地，其X-射线粉末衍射图如附图1所示。本发明的又一目的在于提供一种制备所述新晶型的方法，该方法将右兰索拉唑或其晶型溶于有机溶剂中析晶得所述晶型，其中所述的有机溶剂优选甲醇，更优选含有氨水的甲醇，更优选含有25%浓度的氨水。经X-射线衍射分析，本发明所提供的右兰索拉唑的晶型不同于A晶型和B晶型， 其制备工艺稳定可控，重现性好；在常规溶剂如甲醇、乙醇和水中溶解性与A晶型和B晶型相当，引湿性与B晶型相当，晶型稳定性好，适于制药。
图1为实施例一制得右兰索拉唑晶型的X射线粉末衍射图。
具体实施例方式实施例一右兰索拉唑晶型的制备1,2-乙酰氧基甲基-4-氯-3-甲基吡啶的合成将原料4-氯-2，3- 二甲基吡啶-N-氧化物，1083. Ig, 6. 88mol溶于甲苯(7000ml) 中，加热到90 V，缓慢滴加乙酸酐(2053. 2g，20. llmol)，温度控制在90-110 °C。加毕，保温105-110°C反应1.5h，TLC检测反应完毕。稍冷，60°C减压蒸除溶剂，得2-乙酰氧基甲基-4-氯-3-甲基吡啶(黄色油状物，1627. 2g)。2、2_羟甲基-4-氯-3-甲基吡啶的合成将步骤1制得2-乙酰氧基甲基-4-氯-3-甲基吡啶溶于甲醇(1450ml)，冷却到0-5°C，滴加氢氧化钾(1597.0g)和水(7000ml)的溶液，控制反应液温度在10 °C以下，约30min滴完，继续保温反应20min，TLC检测反应完毕。减压蒸去甲醇，用二氯甲烷(2300ml X3)萃取，合并有机相，用1000. Og无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩得2-羟甲基-4-氯-3-甲基吡啶(黄色油状物，913. Ig)。3、2_氯甲基-4-氯-3-甲基吡啶的合成将步骤2制得2-羟甲基-4-氯-3-甲基吡啶溶于三氯甲烷(4000ml)，冷却到 0 -5°C，搅拌下滴加氯化亚砜(590. 3g，4. 96mol)，控制反应温度在10°C以下，约40min滴完，继续保温反应20min，TLC检测反应完毕。减压浓缩得棕色固体，缓慢加入冰水(3L)，用饱和碳酸氢钠(3000ml)溶液调pH至8-9，用二氯甲烷(1700ml X 3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(3L)洗涤一次，即得2-氯甲基-4-氯-3-甲基吡啶的溶液。4、2-〔〔 (4-氯-3-甲基-2-吡啶基)甲基〕硫基〕-IH-苯并咪唑的合成将氢氧化钠(487. 6g，12. 19mol)溶于水(4800ml)，冷却到10 15°C，加入2-巯基苯并咪唑(487. 6g,3. 25mol)和三乙基苄基氯化铵(146. 6g，0. 63mol)，搅拌15min，然后滴加步骤3制得的2-氯甲基-4-氯-3-甲基吡啶的溶液，控温在15°C以下。加毕，于25 30°C 下搅拌约2h，TLC检测2-氯甲基-4-氯-3-甲基吡啶反应完全，反应液浓缩至约6000ml， 冷却至0°C搅拌lh，过滤，固体用二氯甲烷(1150ml)洗涤，水(1200mlX3)洗涤，40°C真空干燥他，得2-〔〔(4-氯-3-甲基-2-吡啶基)甲基〕硫基〕-IH-苯并咪唑(类白色固体， 645. Ig)。5、R-2-〔 K4-氯-3-甲基_2_吡啶基)甲基〕亚磺酰基〕-IH-苯并咪唑的合成将步骤4制得的2-〔 K4-氯-3-甲基-2-吡啶基)甲基〕硫基〕-IH-苯并咪唑 (645. lg)、甲苯(3600ml)和L_(+)酒石酸二乙酯(168ml)混合，加热到50_60°C反应0. 5h， 加入四异丙氧基钛(131ml)，继续在此温度下反应lh。将反应液冷却至20°C，加入二异丙基乙胺(135ml)，降温至-10°C，控温-10°C到0°C加入80%氢过氧化枯烯(1203ml)，控制温度在-5°C到0°C反应4h。TLC分析基本反应完毕，加入30%的硫代硫酸钠溶液(1600ml)，搅拌 lOmin，于0°C到10°C依次滴加正己烷(1550ml)、叔丁基甲醚(1550ml)、正己烷(13000ml), 析出白色固体，过滤，用叔丁基甲醚-甲苯G 1，1250ml)洗涤1次。将此固体溶于丙酮(15L)中，过滤，向滤液中滴加水G0L)，析出固体，过滤，50°C真空干燥他，得R-2-〔〔 (4-氯-3-甲基-2-吡啶基)甲基〕亚磺酰基〕-IH-苯并咪唑(322. 2g，HPLC归一化法检测 99. 6%，S异构体未检出)。6、右兰索拉唑粗品的合成向反应瓶中依次加入步骤5制得的R-2-〔〔(4-氯-3-甲基-2-吡啶基)甲基〕 亚磺酰基〕-IH-苯并咪唑(322. 2g)、二甲亚砜(2100ml)、三氟乙醇(727. 8g)、氢氧化钠 (235. 6g)，升温到60 70°C，反应约4h，TLC分析基本反应完毕。将反应液冷却到室温，滴加水O0L)，用冰乙酸调pH至7左右，析出固体，搅拌5min，过滤，得类白色固体。将此固体溶于乙酸乙酯(5L)，无水硫酸镁(1000. Og)干燥。过滤，滤液减压浓缩得棕色油状物。将此油状物用硅胶短柱柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯-正己烷-甲醇(10 10 1)，收集合格组分， 浓缩，得泡沫状固体035. 6g)。将此固体在室温下溶于氨水(12.5%，5040ml)中，过滤，滤液用二氯甲烷(1000mlX3)洗涤，水层用冰乙酸调pH至9左右，析出白色固体。搅拌5min， 过滤，固体用冰水(IOOOml)洗涤，干燥Mh，得右兰索拉唑粗品(类白色固体，150. Og)。7、右兰索拉唑晶型的制备 将右兰索拉唑粗品(150. Og)，溶于95 %甲醇(600ml)中，加入25 %的氨水(37. 5ml)，于室温搅拌30min，过滤，将滤液浓缩，冷却，析出大量类白色固体，过滤、干燥得右兰索拉唑晶型105. 0g。1Hnmr(CDCI3JOOm) δ :4. 784-4. 904(d-d，2H，CF3CE^O), 2. 233(s，3H，-CH3)。经附图1确证，该产品系右兰索拉唑新晶型。试验例一各晶型溶解性及弓丨湿性对比试验
晶型溶解性引湿性甲醇乙醇丙酮乙酸乙酯二氯甲烷水A晶型极易溶解 (1 0.9)易溶 (1:5)易溶 (1:4)易溶 (18)易溶 (1 4)几乎不溶 (1 10000)0.09%B晶型极易溶解 (1 0.9)易溶 (1:4)易溶 (1:4)易溶 (16)略溶 (1 500)几乎不溶 (1 10000)6.3%实施例一制得晶型极易溶解 (1 0.9)易溶 (1:5)易溶 (1:4)易溶 (1:6)易溶 (1 5)几乎不溶 (1 10000)4.4%试验结论本发明所提供晶型在甲醇、乙醇、水等常规溶剂中溶解性与A晶型、B晶型相当；在引湿性方面，与B晶型相当，都具有引湿性。试验例二实施例一制得晶型的稳定性试验加速试验(25°C RH60% )
放样时间外观比旋度 (O)水分 (%)总杂 (%)异构体 (%)含量 (%)OM类白色粉末150.00.400.190.0599.8IM黄色粉末150.30.460.210.0599.72M淡黄色粉末150.20.410.240.0599.63M淡黄色粉末150.80.430.260.0599.46M淡黄色粉末150.20.480.270.0599.3长期试验°C )
权利要求
1.一种右兰索拉唑晶型，其X-射线粉末衍射图特征峰的d值为12. 234,5. 640,5. 401、 5. 087,4. 990,4. 839,4. 605,4. 354,3. 959 和 3. 648。
2.根据权利要求1所述的右兰索拉唑晶型，其X-射线粉末衍射图特征峰的d值为 12. 234,9. 563,8. 838,8. 022,7. 261,5. 640,5. 401,5. 087,4. 990,4. 839,4. 605,4. 354、 3. 959 和 3. 648。
3.根据权利要求2所述的右兰索拉唑晶型，其X-射线粉末衍射图如附图1所示。
4.一种制备如权利要求1 3任意一项所述右兰索拉唑晶型的方法，其中将右兰索拉唑或其晶型溶于有机溶剂中析晶得所述晶型。
5.根据权利要求4所述的制备右兰索拉唑晶型的方法，其中所述的有机溶剂为甲醇。
6.根据权利要求5所述的制备右兰索拉唑晶型的方法，其中甲醇中加入氨水。
7.根据权利要求6所述的制备右兰索拉唑晶型的方法，其中所述的氨水浓度为25%。
全文摘要
本发明涉及一种右兰索拉唑晶型及其制备方法，其X-射线粉末衍射图特征峰的d值为12.234、5.640、5.401、5.087、4.990、4.839、4.605、4.354、3.959和3.648。
文档编号C07D401/12GK102399212SQ20111024303
公开日2012年4月4日 申请日期2011年8月19日 优先权日2010年8月23日
发明者南志远, 杨宝海, 潘必高 申请人:江苏豪森医药研究院有限公司, 江苏豪森医药集团有限公司