专利名称：一种盐酸法舒地尔的制备方法
技术领域：
本发明涉及ー种原料药的制备エ艺，具体涉及用于蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛等引起的缺血性脑血管疾病症状改善的盐酸法舒地尔原料药的制备エ艺，属于医药技术领域。
背景技术：
蛛网膜下腔出血(Subarachnoid hemorrhage, SAH)是多种病因所致脑底部或脑及脊髄表面血管破裂的急性出血性脑血管病。血液直接流入蛛网膜下腔，称为原发性蛛网膜下腔出血；危急临床还可见因脑实质内、脑室出血，硬膜外或硬膜下血管破裂等血液穿破脑组织流入蛛网膜下腔，称之为继发性蛛网膜下腔出血，还有外伤性导致的出血等。蛛网膜下腔出血病人在临床上表现为头疼、呕吐、意识障碍、精神症状以及脑膜刺激征等。当血管破裂血流入脑蛛网膜下腔后，颅腔内容物増加，压カ增高，并继发脑血管痉挛。后者系因出血后血凝块和围绕血管壁的纤维索之牵引(机械因素)，血管壁平滑肌细胞间形成的神经肌肉接头产生广泛缺血性损害和水肿。另外大量积血或凝血块沉积于颅底，部分凝集的红细胞还可堵塞蛛网膜绒毛间的小沟，使脑脊液的回吸收被阻，因而可发生急性交通性脑积水，使颅内压急骤升高，进ー步減少了脑血流量，加重了脑水肿，甚至导致脑疝形成。蛛网膜下腔出血后，脑血管痊孪的发生率升高，蛛网膜下腔出血约占急性脑卒中的10%,占出血性脑卒中的20%。Rho广泛分布于哺乳类动物的组织细胞中，1985年被确认是哺乳类动物Ras基因的同系物，被称为小GTP结合蛋白。Rho激酶(Rho associated kinase,ROCK)是參与细胞有丝分裂黏附、细胞骨架调整、肌肉细胞收縮、肿瘤细胞浸润等一系列细胞生命现象的重要激酶之一，广泛分布于哺乳类动物的组织细胞中，是具有信息传导和分子开关功能的信号多肽。Rho激酶为丝/苏氨酸 蛋白激酶，其主要作用底物是肌球蛋白氢链脱磷酸化酶(MLCPh)的肌球蛋白结合亚基(myosin-binding subunit,MBS)。MLCPh通过MBS与磷酸化的肌球蛋白氢链(myosin light chain, MLC)结合,并使其脱磷酸,使处于收缩状态的平滑肌舒张。Rho激酶可磷酸化MBS，从而导致MLCPh失活，血管平滑肌不能终止收缩状态。Rho激酶不但能磷酸化MBS，也可直接磷酸化MLC，使平滑肌收缩。因此，Rho激酶可通过直接磷酸化MLC及使MLCPh失活双重途径增强MLC的磷酸化水平，促进SMC的收缩。ROCK的高表达和ROCK的过度激活均可导致疾病，抑制Rho激酶能够逆转各自的病理过程。法舒地尔(Fasudil)是目前卩隹ー临床可用的Rho激酶抑制剂,也是最早发现的异喹啉类Rho激酶抑制剂，由日本旭化成株式会社(Asahi Kasei Pharma)和名古屋大学药理学研究室联合研究开发，具有強大的扩血管作用和保护缺血脑组织的作用。于1995年6月，在日本上市。中国于2001年批准日本旭化成公司进ロ盐酸法舒地尔注射液(商品名依立卢)，用于改善蛛网膜下腔出血后的脑血管痉挛及随之引起的脑缺血症状。盐酸法舒地尔(Fasudil Hydrochloride),化学名为六氢-1-(5_磺酰基异喹啉)-1 (H)-1,4- ニ 氮杂卓盐酸盐(hexahydro-1-(5-1soquinolylsulfony)-1H-1,4-diazepime hydrochloride)，结构式如下所不
权利要求
1.一种盐酸法舒地尔的制备方法，其特征在于，按以下步骤进行 (1)以N，N-二甲基甲酰胺为催化剂，异喹啉-5-磺酸与氯化亚砜回流反应4 8h后，减压蒸出未反应的氯化亚砜，加入二氯甲烷搅拌，抽滤，减压干燥，得异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐； (2)以二氯甲烷和水为混合溶剂，低温下，依次加入异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐和碳酸氢钠，调PH至6 7，静置分层，得异喹啉-5-磺酰氯的二氯甲烷溶液留用； (3)以二氯甲烷为溶剂，低温下，异喹啉-5-磺酰氯与高哌嗪反应，经碱中和，水洗，酸提取，加入与水互溶的有机溶剂，冷却析晶，过滤，得盐酸法舒地尔粗品； (4)以甲醇与乙酸乙酯为混合溶剂，盐酸法舒地尔粗品经重结晶得含量(HPLC)大于99. 95%以上的盐酸法舒地尔。
2.根据权利要求1所述的一种盐酸法舒地尔的制备方法，其特征在于，步骤(I)中，N，N-二甲基甲酰胺为催化用量，回流反应的时间为5 6h，氯化亚砜与异喹啉-5-磺酸的摩尔比为12 24 I。
3.根据权利要求1所述的一种盐酸法舒地尔的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，水和二氯甲烷的体积比为1:1 2，温度控制在O 10°C ;具体加料方式为先加入异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐，再加入与异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐等摩尔量的碳酸氢钠，可补加适量的碳酸氢钠，调pH至7。
4.根据权利要求1所述的一种盐酸法舒地尔的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，高哌嗪与异喹啉-5-磺酰氯的摩尔比为2. 5 4. 5 1，温度控制在-10 10°C，反应3 5h。
5.根据权利要求1所述的一种盐酸法舒地尔的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，HPLC检测反应终点，反应完毕后，碱中和反应，调pH至7 8，水洗三次，回收溶有大量高哌嗪的水相。
6.根据权利要求5所述的碱为5 10%氢氧化钠，10 20%的碳酸氢钠。
7.根据权利要求1所述的一种盐酸法舒地尔的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，水洗之后，盐酸提取，弃去溶有二聚体杂质和色素杂质的有机层；酸提取液用乙酸乙酯洗涤两次之后，加入与水互溶的有机溶剂，冷却析晶，过滤得盐酸法舒地尔粗品。
8.根据权利要求7所述的盐酸为I 6mol/L的盐酸，其中与水互溶的有机溶剂是指Cl 3的醇类，丙酮，乙腈，乙醚，异丙醚，四氢呋喃或所述溶剂的混合物。
9.根据权利要求8所述的其中与水互溶的有机溶剂是指甲醇，乙醇。
10.根据权利要求1所述的一种盐酸法舒地尔的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，甲醇和乙酸乙酯的体积比为1:1 4。
全文摘要
本发明涉及一种盐酸法舒地尔的制备方法，通过对盐酸法舒地尔的合成工艺进行深入的研究，包括水洗，盐酸提取，重结晶等后处理步骤，得到一种盐酸法舒地尔的制备方法，获得的盐酸法舒地尔成品单杂质含量低于万分之二，含量(HPLC)达到99.95％以上，后处理工艺简单，避免采用柱层析提纯的方法，收率高，质量可控，操作简单，适于工业化生产。
文档编号C07D401/12GK103030629SQ201110304358
公开日2013年4月10日 申请日期2011年10月10日 优先权日2011年10月10日
发明者杨鹏辉, 刘琴, 付新年 申请人:南京亿华药业有限公司