专利名称：一种萘普生的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种化工技术领域的抗炎镇痛药，萘普生的合成方法。
背景技术：
萘普生(Naproxen)又名甲氧异丙酸，为非留体类解热镇痛药，其抗炎、解热、镇痛效果良好，不良反应较小，目前已在世界范围内广泛应用，成为全球最主要的解热镇痛药和最畅销的非处方药之一。主要用于治疗类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎、痛风、运动系统(如关节、肌肉及腱)的慢性变性疾病、轻、中度疼痛及痛经等疾病。萘普生的合成方法已有很多报导[(a)陈志龙，吴毓林，伍贻康，有机化学，2002， 22,22. (b) Harrington, P. J·; Lodewi jk, Ε. Org. Proc. Res. Dev. 1997，1, 72.]但手性萘普生的合成主要利用拆分的方法，产率低，资源浪费严重。至今为止已开发了一些手性萘普生的不对称合成方法，但这些方法不是制备路线长，操作复杂，就是催化剂昂贵，反应条件苛刻。因此开发高效、温和的手性萘普生的制备方法具有重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种萘普生的制备方法，所使用的钯催化剂易于获得，反应条件温和，环境友好，手性转化率高。为实现上述目的，本发明所述的萘普生的制备方法，包括如下两步骤
1)以烯丙基碳酸酯类化合物I和6-甲氧基-2-萘硼酸II为原料，以Pd(OAc)2与配体配位作用生成的钯配合物为催化剂，在含水有机溶剂中，进行烯丙基一芳基偶联反应制得化合物III ；
2)化合物III在氧化剂和碱存在下，于溶剂中，经过氧化反应制得萘普生； 本发明上述制备方法的反应线路如下
权利要求
1.一种萘普生的制备方法，其特征在于包括如下两步骤1)以烯丙基碳酸酯类化合物I和6-甲氧基-2-萘硼酸II为原料，以Pd(OAc)2与配体配位作用生成的钯配合物为催化剂，在含水有机溶剂中，进行烯丙基一芳基偶联反应制得化合物III ；2)化合物III在氧化剂和碱存在下，于溶剂中，经过氧化反应制得萘普生； 所述化合物I和化合物III通式为其中R1为C1 一 C20的烷基、C3-C16的环烷基、C4-C16的含N、0或S的杂环基、C4-C24 的芳基、取代基含N、0、S、P或卤素的C4-C24的取代芳基、-(C1-C10烷基)_0R4、-(C1-C10烷基)-SR5, - (C1-C10 烷基)-NR6R7，其中 R4、R5, R6 和 R7 分别为 C「C8 烷基、C4-C15 芳基或 C5-C15 方基焼基；R2为。ι — C20的焼基、C3-C16的环焼基、C4-C24方基、C6-C26的方基焼基。
2.根据权利要求1所述的萘普生的制备方法，其特征在于步骤1)中，所述的烯丙基碳酸酯类化合物I、6-甲氧基-2-萘硼酸II、Pd(OAc)2、配体和水的摩尔比为1:1-2: 0. 001-0. 05 0. 001-0. 1 :1-50。
3.根据权利要求1或2所述的萘普生的制备方法，其特征在于所述配体为(R8)3P、D if、.！Xjm f，其中R8和R9为C1 — C15的烷基、C3-C15的(Rs)aP"''P(Ra)2 ’或环烷基、C4-C15的含N、0或S的杂环基、C4-C24的芳基、取代基含N、0、S、P或卤素的C4-C24的取代芳基，η = 1-6。
4.根据权利要求1或2所述的萘普生的制备方法，其特征在于步骤1)中，所述的有机溶剂是四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、苯、乙醚、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、二甲基甲酰胺或乙腈。
5.根据权利要求1或2所述的萘普生的制备方法，其特征在于步骤1)中，所述烯丙基一芳基偶联反应条件为0°C 100°C下，反应4 一 48小时。
6.根据权利要求1或2所述的萘普生的制备方法，其特征在于步骤1)中，所述的烯丙基碳酸酯类化合物I为(R)-构型烯丙基碳酸酯时，制备得到(S)-构型的化合物III ；所述的烯丙基碳酸酯类化合物I为(S)-构型烯丙基碳酸酯时，制备得到(R)-构型的化合物 III，手性转换完全。
7.根据权利要求1所述的萘普生的制备方法，其特征在于步骤2)中，所述的氧化剂为高锰酸钾和高碘酸钠，摩尔比例为1 :2 — 20 ；所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钾、或氢氧化钠。
8.根据权利要求1或7所述的萘普生的制备方法，其特征在于步骤2)中，所述的溶剂为叔丁醇和水，体积比例为1-5 :1。
9.根据权利要求1或7所述的萘普生的制备方法，其特征在于步骤2)中，所述经过氧化反应制得萘普生，其中反应条件为20°C 80°C下，反应12 - 48小时。
10.根据权利要求1所述的萘普生的制备方法，其特征在于所述化合物III为消旋、 (R)-构型或(S)-构型的化合物，其中由消旋的化合物III制得消旋的萘普生；由(R)-构型的化合物III制得(S)-萘普生；由(S)-构型的化合物III制得(R)-萘普生。
全文摘要
本发明公开一种萘普生的制备方法，以烯丙基碳酸酯类化合物和6-甲氧基-2-萘硼酸为原料，以Pd(OAc)2与配体配位作用生成的钯配合物为催化剂进行烯丙基－芳基偶联反应，然后经过氧化反应制得萘普生。该制备方法路线只有两步，所使用的钯催化剂易于获得，反应条件温和，环境友好，手性转化率高，适合于工业化生产。
文档编号C07C51/16GK102367225SQ20111030461
公开日2012年3月7日 申请日期2011年10月10日 优先权日2011年10月10日
发明者张勇健, 李晨光 申请人:上海交通大学