专利名称：新型医药中间体(r)-3-苯二甲酰亚胺哌啶盐酸盐的合成的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种新型医药关键中间体(R)-3-苯二甲酰亚胺哌啶盐酸盐的合成工艺。
背景技术：
(R)-3-氨基哌啶烷是合成利拉利汀(Linagliptin)(式4)的关键片段之一。利拉利汀是国际药业巨头勃林格殷格翰开发的新型治疗糖尿病的药物，目前已经处于审批阶段。体外研究发现，利拉利汀对酶二肽基肽酶(DPP)IV的选择性比对其他DPP高得多；而在小鼠和大鼠体内，均观察到本品对DPPIV强效、持久的抑制作用，且强于其它DPPIV抑制剂。 临床研究结果显示，利拉利汀能够升高胰高血糖素样肽(GLP-I)浓度、降低II型糖尿病患者的血糖浓度及显著降低糖尿病患者的糖化血红蛋白(HblAc)水平。专利(W02006048427) 公开了勃林格殷格翰开发的合成路线，涉及利用O )-3-苯二甲酰亚胺哌啶酒石酸盐(式1) 和溴代杂环(式2)在碱性条件下缩合。该路线之所以采用O )-3-苯二甲酰亚胺哌啶的酒石酸盐是因为该手性化合物是通过D-(-)-酒石酸对消旋的3-苯二甲酰亚胺哌啶进行折分制备的。该专利涉及的合成0 )-3_苯二甲酰亚胺哌啶酒石酸盐工艺由于存在如下缺陷而使工业化生产遇到瓶颈(1)第一步需要高压(100大气压)，不利于规模化生产；(2)第一步需是使用昂贵的钼铑催化剂；(3)第三步需要用D-(-)_酒石酸进行拆分，拆分过程中需要浪费一半的3-苯二甲酰亚胺哌啶，从而导致O ) -3-苯二甲酰亚胺哌啶酒石酸盐(式1) 的总收率只有四-30%
权利要求
1. 一种制备(R)-3-苯二甲酰亚胺哌啶盐酸盐(式12)的工艺方法，其技术特征在于该方法包括如下反应
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于该反应所使用的起始原料为(R)-I-苄基-3-氨基哌啶烷(式10)以及邻苯二甲酸酐。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于其第一步所使用的溶剂包括甲苯、苯、二甲苯中的一种或多种。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于其第一步所使用的酸包括冰醋酸、丙酸以及甲酸的一种或多种。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于其第一步反应温度为室温至回流。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于其第二步所使用的催化剂包含Pd/C、PtO2, Pt/C、Ranney Ni中的一种或多种。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于其第二步所使用的溶剂包含甲醇、乙醇、丙醇、乙酸乙酯中的一种或多种的混合溶剂。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于其第二步所使用的氢气压力为2-40大气压。
全文摘要
本发明涉及一种新型医药关键中间体(R)-3-苯二甲酰亚胺哌啶盐酸盐的合成工艺。(R)-N-苄基-3-氨基哌啶烷和邻苯二甲酸酐在酸作用下进行缩合，产物盐酸酸化后得到(R)-N-苄基-3-苯二甲酰亚胺哌啶盐酸盐,后者直接常规氢化即得所需的(R)-3-苯二甲酰亚胺哌啶盐酸盐。本发明各步的原材料价格较低、各步骤单元操作简单、设备要求低、安全性高，后处理及纯化操作简单，适合工业化大生产。
文档编号C07D401/04GK102516225SQ201110367510
公开日2012年6月27日 申请日期2011年11月18日 优先权日2011年11月18日
发明者张义森, 曾祥军, 杨登贵, 王丽丽, 邱小龙, 邹平 申请人:海门慧聚药业有限公司