专利名称：一种加米霉素的制备方法
技术领域：
本发明涉及禽药，是一种加米霉素的制备方法。
背景技术：
加米霉素是一种新型的第二代大环内酯类兽用抗生素药，能有效降低牛呼吸系统疾病的发病率，已经通过欧盟药品监督管理局兽药署的审核。目前该产品在国内没有产品。 由于该药的良好性能，国内正逐渐增加使用量，但由于其均为进口产品，价格昂贵，使应用范围受到某些限制。该药的制备方法主要来自欧州，例如EP0508699A1公开了一种加米霉素制备方法以9-脱氧-8a-氮杂-8a-高红霉素A为原料，首先与过量烯丙基醋酸酯发生取代生成9-脱氧-8a-氮杂-8a-烯丙基-8a_高红霉素A，然后氢气还原得到加米霉素。该方法的不足在于所用试剂价格较贵，提纯困难，收率仅为27% ；W02010048486公开的方法也存在不足氢气还原所用压力太大，需要50个大气压的氢气压力，对反应釜和操作都有极高的要求。
发明内容
本发明的目的是，提供一种加米霉素的制备方法，它采用收率高、操作安全的方法制备加米霉素，从而降低加米霉素的制备成本。本发明为实现上述目的，通过以下技术方案实现一种加米霉素的制备方法，以 9-脱氧-8a_氮杂-8a-高红霉素A和正丙醛为原料，在溶剂中溶解，用氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠为还原剂，调PH至6-7，反应完全，纯化得到加米霉素，其中9-脱氧-8a-氮杂-8a-高红霉素A与正丙醛和还原剂的摩尔比为1: 1 2: 1 2，9_脱氧-8a-氮杂-8a-高红霉素A与溶剂的质量体积比为1:1. 5 4，反应式为所述的溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃或异丙醇的任一种。所述的溶剂为甲醇或四氢呋喃。本发明所述的一种加米霉素的制备方法，优选的方案是具体步骤如下
①将IOOkg 9-脱氧-8a-氮杂-8a-高红霉素A和12kg正丙醛置入反应釜中，同时反应釜中加入150L无水甲醇，溶解后得到混合液A ；②将43kg三乙酰氧基硼氢化钠置入100L无水甲醇中，得到混合液B；
③将步骤①的混合液A滴加到步骤②的混合液B中，用醋酸调节PH值为6-7；
④将PH值为6-7的混合液加热至50°C，反应2 3小时，冷却至室温，加入200L5%碳酸钠水溶液，搅拌10分钟，用乙酸乙酯萃取两次，乙酸乙酯每次用量均为500L，并用10%盐酸洗涤两次，10%盐酸每次用量均为500L，洗涤后干燥、减压、蒸馏得到100. 5kg加米霉素。本发明的方法是以9-脱氧-8a-氮杂-8a_高红霉素A和正丙醛为原料，用氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠为还原剂制备加米霉素，收率达到95%左右，纯度大于98%， 并且所用试剂成本低廉，分离方便，同时，避免了使用高压氢化装置，大幅降低了加米霉素的生产成本。本发明还具有生产安全性高，特别适于工业化生产等优点。
具体实施例方式本发明所述的加米霉素的制备方法，以9-脱氧-8a-氮杂-8a_高红霉素A和正丙醛为原料，在溶剂中溶解，用氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠为还原剂，调PH至6-7， 反应完全，纯化得到加米霉素，其中9-脱氧-8a-氮杂-8a-高红霉素A与正丙醛和还原剂的摩尔比为1: 1 2: 1 2，9_脱氧-8a-氮杂-8a-高红霉素A与溶剂的质量体积比为 1:1. 5 4，反应式为
权利要求
1. 一种加米霉素的制备方法，其特征在于以9-脱氧-8a-氮杂-8a-高红霉素A和正丙醛为原料，在溶剂中溶解，用氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠为还原剂，调PH至 6-7，反应完全，纯化得到加米霉素，其中9-脱氧-8a-氮杂-8a-高红霉素A与正丙醛和还原剂的摩尔比为1: 1 2: 1 2，9-脱氧-8a-氮杂-8a-高红霉素A与溶剂的质量体积比为1:1. 5 4，反应式为
2.根据权利要求1所述的一种加米霉素的制备方法，其特征在于所述的溶剂为甲醇、 乙醇、四氢呋喃或异丙醇的任一种。
3.根据权利要求1所述的加米霉素的制备方法，其特征在于所述的溶剂为甲醇或四氢呋喃。
4.根据权利要求1所述的一种加米霉素的制备方法，其特征在于具体步骤如下①将IOOkg9-脱氧-8a-氮杂-8a-高红霉素A和12kg正丙醛置入反应釜中，同时反应釜中加入150L无水甲醇，溶解后得到混合液A ；②将43kg三乙酰氧基硼氢化钠置入100L无水甲醇中，得到混合液B；③将步骤①的混合液A滴加到步骤②的混合液B中，用醋酸调节PH值为6-7；④将PH值为6-7的混合液加热至50°C，反应2 3小时，冷却至室温，加入200L5%碳酸钠水溶液，搅拌10分钟，用乙酸乙酯萃取两次，乙酸乙酯每次用量均为500L，并用10%盐酸洗涤两次，10%盐酸每次用量均为500L，洗涤后干燥、减压、蒸馏得到100. 5kg加米霉素。
全文摘要
本发明公开了一种加米霉素的制备方法，以9-脱氧-8a-氮杂-8a-高红霉素A和正丙醛为原料，在溶剂中溶解，用氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠为还原剂，调PH至6-7，反应完全，纯化得到加米霉素，其中9-脱氧-8a-氮杂-8a-高红霉素A与正丙醛和还原剂的摩尔比为1:1～2:1～2，9-脱氧-8a-氮杂-8a-高红霉素A与溶剂的质量体积比为1:1.5～4。本发明采用收率高、操作安全的方法制备加米霉素，从而降低加米霉素的制备成本。
文档编号C07H1/00GK102516331SQ201110411660
公开日2012年6月27日 申请日期2011年12月12日 优先权日2011年12月12日
发明者刘全才, 吴连勇, 孔梅, 方明峰, 朱安国 申请人:齐鲁动物保健品有限公司, 齐鲁晟华制药有限公司