专利名称：一种制备(2s)-n-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯的方法
一种制备(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯的方法技术领域
本发明属于医药中间体制备方法技术领域，具体涉及一种制备(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯的方法。
(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯为降血糖类新药维达列汀的关键中间体。目前采用的合成办法，对生产设备都要求较高，成本高，而且获得的是较低收率的0 -N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯，国内相关文献报道，公开了二肽基肽酶-IV抑制剂维达列汀的合成研究，其用到L-脯氨酸先乙酰化，后用到昂贵的DCC，脱水的时候用三氯氧磷脱水得到氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯，其收率很低成本太贵，很难实现工业化生产；另外国外相关文献 US6166063，W00034241, Beilstein Journal of Organic Chemistry 2008，4， No. 20. J.Med· Chem. 2002，45，2362-2365，Journal of Medicinal Chemistry,2003,Vol. 46, No. 13 2775，US20080167479等都公开了 OS)-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯的合成报道， 都是脯氨酰胺先乙酰化，脱水的时候用昂贵的三氟乙酸酐，或者用到昂贵的DCC做酰胺化， 很难实现工业化生产其收率很低成本太贵，很难实现工业化生产，此外L-脯氨酰胺的合成酰氯化，后胺化未见文献报道。发明内容
本发明的目的是为了解决现有技术中氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯的一种制备方法造价高，操作难度大，难于实现工业化的缺点，提供了一种制备OQ-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯的方法。
本发明的技术方案如下
一种制备QQ-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯的方法，包括以下步骤
(I)L-脯氨酸与氯化亚砜发生酰化反应，得到L-脯氨酰氯盐酸盐，反应温度为-10°C 110°c，反应时间为1 10小时，反应式如下
(2) L-脯氨酰氯与氨水发生反应生成L-脯氨酰胺，反应温度为-10°C 40°C，反应时间为1 10小时，反应式如下
背景技术
(3) (3)L-脯氨酰胺与氯乙酰氯发生反应得到氯乙酰基-2-甲酰胺基吡咯，反应温度为0°c 70°C，反应时间为1 10小时，反应式如下(4) (2S)-N-氯乙酰基-2-甲酰胺基四氢吡咯在低温条件下与三氯氧磷发生脱水反应生成氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯，反应温度为-15°C 30°C，反应时间为1 10小时，反应式如下
MiiiCN上述技术方案中所述的一种制备QQ-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯的方法，其中，步骤⑴所述的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯或苯。上述技术方案中所述的一种制备QQ-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯的方法，其中，步骤(1)中L-脯氨酸与氯化亚砜的摩尔比为1 (1 4)；优选L-脯氨酸与氯化亚砜摩尔比为1 2。上述技术方案中所述的一种制备QQ-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯的方法，其
中，步骤( 所述的L-脯氨酰氯与氨水摩尔比为1 (5 30)；优选L-脯氨酰氯与氨水摩尔比为1 10。上述技术方案中所述的一种制备QQ-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯的方法，其中，步骤(3)所述的L-脯氨酰胺与氯乙酰氯的摩尔比为1 (1 2)；优选L-脯氨酰胺与氯乙酰氯的摩尔比为1 1.2。上述技术方案中所述的一种制备氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯的方法，其中，步骤(3)所述的L-脯氨酰胺与氯乙酰氯的反应温度为0°C 70°C，反应时间为1 2小时。上述技术方案中所述的一种制备QQ-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯的方法，其中，步骤⑶所述的L-脯氨酰胺与氯乙酰氯的反应温度为10°C 70°C，反应时间为1小时。上述技术方案中所述的一种制备OQ-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯的方法， 其中，步骤(4)所述的氯乙酰基-2-甲酰胺基四氢吡咯与三氯氧磷的摩尔比为 1 (1 5)；优选氯乙酰基-2-甲酰胺基四氢吡咯与三氯氧磷的摩尔比为1 2。上述技术方案中所述的一种制备OQ-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯的方法， 其中，步骤(4)所述的氯乙酰基-2-甲酰胺基四氢吡咯与三氯氧磷的反应温度为-5°C 30°C，反应时间为1 8小时。本发明具有以下有益效果成本低廉；工艺流程相对简单，反应条件温和，操作难度不大，更具可操作性；后处理方便；制备的产物收率大幅度提高，质量稳定宜于大规模工业生产。
具体实施例方式为使本发明的技术方案便于理解，以下结合具体实施例对本发明作进一步的说明。实施例1 一种制备US)-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯的方法(1)、在IOOml四口烧瓶中加入IOg L-脯氨酸，50ml 二氯甲烷，开启搅拌，降温至 0 5°C，维持这个温度缓慢滴加20. 7g氯化亚砜，加毕升温至回流，保温1小时，反应毕， 30°C减压蒸干溶剂，得到15gL-脯氨酰氯。O)、维持0 5°C把上述的15gL_脯氨酰氯缓慢滴加到IOOg 20%的氨水中， 在-10°c 40°C条件下反应1 10小时，反应毕，用二氯甲烷100ml*6萃取六次，合并有机层，干燥，抽滤，滤液30°C减压脱溶至干得到SgL-脯氨酰胺，Mp :96 98°C，[a]D2°-106°(C =2C2H50H)(3)、把上述的SgL-脯氨酰胺加IOOml四氢呋喃，开启搅拌，室温条件下，滴加9. 5g 的氯乙酰氯，加毕升温至回流保温1小时，马上降温至20°C以下，维持10°C以下把其缓慢的滴加到50g的冰水中，后用100ml*3的乙酸乙酯萃取，合并有机层，干燥，抽滤，30°C减压蒸干溶剂，得到13g(2S)-N-氯乙酰基-2-甲酰胺基吡咯。Mp :133 137°C;[a ]D25-163 . 3 (c 1. 00,CHCl3) ；IR(KBr, cm-1) :3383, 3156，2982， 2942，2885，2765 ；1H 匪R (300MHz，CDC13+CD30D) 2. 0-2. 2 (m, 4H)，3. 55-3. 75 (m, 2H)，4. 06 (m, 0. 4H, CH2C1) ,4. 16 (m, 1. 6H, CH2C1), 4. 47 (m, 1H, CHC0NH2) ；13C NMR(75MHz, CDC13) δ 24. 9,28. 1, 42. 0,47. 4,60. 1，166. 3，173. 3 ；m/z 191. 1[M+1](4)、把上述的13g(2S)-N-氯乙酰基-2-甲酰胺基吡咯加30ml DMF搅拌溶清，维持 0 5°C缓慢滴加21g三氯氧磷，加毕维持0 5°C保温2小时，反应毕，缓慢加入到120ml 的冰水中，后用100ml*5的乙酸乙酯萃取，合并有机层，干燥，抽滤，30°C减压蒸干溶剂，得到9. 7g(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯HPLC Purity :99. 25 % ；mp 52 53 "C ； IR (KBr, cm-1) :3304, 2992，2953， 2888,2242,1662,1424；IH NMR(300MHz, CDC13) δ (4 1 mixture of trans/cis amideCN 102491928 A
说明书
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rotamers) 2. 1-2. 4 (m, 4H)，3. 56-3. 64 (m, 1H)，3. 69-3. 76 (m, 1H)，4. 02-4. 21 (m, 0. 4H, CH2C1) ,4. 06 (s, 1. 6H, CH2C1)，4. 76 (m，0. 8H，CHCN)，4. 86 (m，0. 2H，CHCN) ； 13CNMR(75MHz, CDC13) δ 22. 7,24. 6,25. 1,29. 9,32. 4,41. 6,46. 4,46. 7,46. 9,47. 0,117. 8，164. 7，165. 2 ； m/z 173. 1[M+1]实施例2 —种制备US)-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯的方法本实施例与实施例1的过程相同，区别在于步骤(1)中制备脯氨酰氯步骤中的保温回流1小时改成10小时，收率照样能做到15gL-脯氨酰氯，并且以此为原料不影响下面
一步反应。实施例3 —种制备US)-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯的方法本实施例与实施例1的过程相同，区别在于将步骤(2)中脯氨酰氯滴加到氨水中的的反应温度改成0。c 40°C，反应时间改成3 6小时，收率照样能做到SgL-脯氨酰胺并且以此为原料不影响下面一步反应。实施例4 一种制备US)-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯的方法本实施例与实施例1的过程相同，区别在于将步骤(2)中脯氨酰氯滴加到氨水中的的反应温度改成_5°C 5°C，反应时间改成5 8小时，收率照样能做到SgL-脯氨酰胺并且以此为原料不影响下面一步反应。以上所述，仅为本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何形式上和实质上的限制，凡熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用以上所揭示的技术内容，而作出的些许更动、修饰与演变的等同变化，均为本发明的等效实施例；同时，凡依据本发明的实质技术对以上实施例所作的任何等同变化的更动、修饰与演变，均仍属于本发明的技术方案的范围内。
权利要求
1. 一种制备OQ-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯的方法，包括以下步骤 (1)、L-脯氨酸与氯化亚砜发生酰化反应，得到L-脯氨酰氯盐酸盐，反应温度为-10°C 110°C，反应时间为1 10小时，反应式如下H.HCI NSOCl2(2)、L-脯氨酰氯与氨水发生反应生成L-脯氨酰胺，反应温度为-10°C 40°C，反应时间为1 10小时，反应式如下H.HCI -NNH3-H2O(3)、L-脯氨酰胺与氯乙酰氯发生反应得到OS)-N-氯乙酰基-2-甲酰胺基四氢吡咯， 反应温度为0°C 70°C，反应时间为1 10小时，反应式如下(4)、(2S)-N-氯乙酰基-2-甲酰胺基四氢吡咯在低温条件下与三氯氧磷发生脱水反应生成氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯，反应温度为-15°C 30°C，反应时间为1 10 小时，反应式如下'MiCN
2.根据权利要求1所述的一种制备OQ-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯的方法，其特征在于步骤(1)所述的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯或苯。
3.根据权利要求1所述的一种制备OQ-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯的方法，其特征在于步骤(1)中L-脯氨酸与氯化亚砜的摩尔比为1 (1 4)；优选L-脯氨酸与氯化亚砜摩尔比为1 2。
4.根据权利要求1所述的一种制备OQ-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯的方法，其特征在于步骤(2)所述的L-脯氨酰氯与氨水摩尔比为1 (5 30)；优选L-脯氨酰氯与氨水摩尔比为1 10。
5.根据权利要求1所述的一种制备OQ-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯的方法，其特征在于步骤C3)所述的L-脯氨酰胺与氯乙酰氯的摩尔比为1 (1 幻；优选L-脯氨酰胺与氯乙酰氯的摩尔比为1 1.2。
6.根据权利要求1所述的一种制备OQ-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯的方法，其特征在于步骤(3)所述的L-脯氨酰胺与氯乙酰氯的反应温度为0°C 70°C，反应时间为1 2小时。
7.根据权利要求1所述的一种制备OQ-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯的方法，其特征在于步骤(3)所述的L-脯氨酰胺与氯乙酰氯的反应温度为10°C 70°C，反应时间为1 小时。
8.根据权利要求1所述的一种制备OQ-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯的方法，其特征在于步骤(4)所述的氯乙酰基-2-甲酰胺基四氢吡咯与三氯氧磷的摩尔比为 1 (1 5)。
9.根据权利要求1所述的一种制备OQ-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯的方法，其特征在于步骤(4)所述的OS)-1-氯乙酰基-2-甲酰胺基四氢吡咯与三氯氧磷的摩尔比为 1 2。
10.根据权利要求1所述的一种制备OQ-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯的方法，其特征在于步骤(4)所述的氯乙酰基-2-甲酰胺基四氢吡咯与三氯氧磷的反应温度为-5°C 30°C，反应时间为1 8小时。
全文摘要
本发明一种制备(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯的方法，属于化学药物中间体制备方法技术领域。所述制备方法包括(1)L-脯氨酸与氯化亚砜发生酰化反应，得到L-脯氨酰氯；(2)L-脯氨酰氯与氨水发生反应生成L-脯氨酰胺；(3)L-脯氨酰胺与氯乙酰氯发生反应得到(2S)-N-氯乙酰基-2-甲酰胺基吡咯；(4)(2S)-N-氯乙酰基-2-甲酰胺基四氢吡咯在低温条件下与三氯氧磷发生脱水反应生成(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯。本发明具有节省原料成本；工艺流程相对简单，反应条件温和，操作难度不大，更具可操作性；后处理方便；制备的产物收率大幅度提高，质量稳定宜于大规模工业生产的优点。
文档编号C07D207/16GK102491928SQ20111041344
公开日2012年6月13日 申请日期2011年12月13日 优先权日2011年12月13日
发明者王万春, 王波, 黄正良 申请人:临海天宇药业有限公司