专利名称：一种盐酸他喷他多及其类似物的合成新方法
技术领域：
本发明提供一种盐酸他喷他多及其类似物的合成新方法，具体地说，提供一种合成下式(I)化合物的方法，尤其是采用1-(3-取代苯基)-1-酮类化合物为起始原料制备盐酸他喷他多及其类似物活性成分的方法，特别是盐酸他喷他多的合成方法，属于药物化学领域。
权利要求
1. 一种制备化合物I的方法，其特征在于由化合物II经包含如下步骤的方法制备得到(1)化合物II经还原得到化合物III ；
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤(1)是化合物II与还原剂在有机溶剂或碱性水溶液存在下进行还原反应而得到化合物III。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤( 是化合物III与卤代试剂在有机溶剂存在下进行卤代反应而得到化合物IV ；优选地，所述的卤代试剂选自氯化亚砜、 三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷、三溴化磷、五溴化磷、三溴氧磷或碘化试剂等。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤C3)是化合物IV与β-二羰基化合物在有机溶剂和催化条件下进行亲核取代反应而得到化合物V ；优选地，所述的β - 二羰基化合物选自丙二酸二甲酯、丙二酸二乙酯、甲基丙二酸二甲酯、甲基丙二酸二乙酯、乙基丙二酸二甲酯、乙基丙二酸二乙酯、丙基丙二酸二甲酯、丙基丙二酸二乙酯、丁基丙二酸二甲酯和丁基丙二酸二乙酯等；优选地，所述的催化剂选自醇钠(如甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠或叔丁醇钠等)、醇钾(如甲醇钾、乙醇钾、异丙醇钾或叔丁醇钾等)、金属氢化物(如氢化钠、氢化钾等)、相转移催化剂(如聚醚、环状冠醚类、季铵盐、叔胺、季胺碱或季膦盐等) 或无机碱(如碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾等)。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤(4)是化合物V在碱或酸的催化条件下，在水溶液中进行水解反应而得到化合物VI ；优选地，所述的碱或酸选自无机酸或无机碱类(如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、硫酸氢钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钠或磷酸氢二钾等)或者有机酸或有机碱类(如甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、枸橼酸、酒石酸、苹果酸、草酸、 富马酸、二乙胺、三乙胺、叔丁胺、丙胺、甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾、异丙醇钾或叔丁醇钾等)。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤( 是化合物VI在有或无水或者有机溶剂的存在下，在强碱条件下，加热，脱羧后得到化合物VII ；优选地，所述的强碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碱石灰(CaO)，或其混合物，如碱石灰氢氧化钠(CaO+NaOH)或者碱石灰氢氧化钾(CaO+KOH)等。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤(6)是化合物VII在有或无有机溶剂存在下，与卤代试剂反应得到化合物VIII ；优选地，所述的卤代试剂选自氯化亚砜、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷、三溴化磷、五溴化磷、三溴氧磷或碘化试剂等。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤(7)是化合物VIII在水或者有机溶剂存在下，与胺化试剂反应得到化合物IX ；优选地，所述的胺化试剂选自氨水、甲胺、二甲胺等。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤(8)是化合物IX在有机溶剂中， 在还原剂存在下，进行还原反应而得到化合物X。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤(9)是化合物IX在有机溶剂存在下，与手性拆分试剂反应，再盐酸酸化成盐，得到化合物I，优选地，所述的手性拆分试剂选自手性有机酸类化合物(如D或L-苹果酸、L-乳酸)，D或L型氨基酸类化合物(如 L-赖氨酸、L-脯氨酸、D-半胱氨酸、D-苯丙氨酸、D-色氨酸、D-缬氨酸等、D或L-酒石酸)， 取代D或L型酒石酸(如D-(+)_对甲基二苯甲酰酒石酸、L-(-)_对甲基二苯甲酰酒石酸、 D- (+) - 二苯甲酰酒石酸、L- (-) - 二苯甲酰酒石酸、D-对甲氧基二苯甲酰酒石酸或L-对甲氧基二苯甲酰酒石酸等)、D或L型樟脑磺酸以及D或L型扁桃酸等。
11.根据权利要求1-10所述的方法，其特征在于其中所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、 异丙醇、丁醇、叔丁醇、丙酮、丁酮、甲基异丁酮、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、醚、四氢呋喃、二氧六环、轻石油醚、石油醚、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙腈、乙醚、异丙醚、乙烷、二甲基甲酰胺、二甲亚砜等中的一种或几种。
12.根据权利要求1-11所述的方法，其特征在于其中所述的还原剂选自氢气、硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠、氢化铝锂、氨基硼氢化锂、三乙酰氧基硼氢化钠、三叔丁氧基氢化铝锂、硼烷或者硼烷络合物等。
13.根据权利要求1-12所述的方法，其特征在于其中所述的Rl为乙基，R2、R3和R4分别为甲基，R为羟基，所述的化合物I为下式结构的化合物Ia，即为盐酸他喷他多
全文摘要
本发明提供一种盐酸他喷他多及其类似物的合成新方法，具体地说，提供一种合成下式(I)化合物的方法，其中基团定义如说明书所述。本发明还具体提供了一种采用1-(3-取代苯基)-1-酮类化合物为起始原料制备盐酸他喷他多及其类似化合物的合成方法。上述方法原料易得、反应条件温和、易于控制和操作、降低了生产成本，尤其适合于工业化生产。
文档编号C07C213/08GK102557851SQ20111041305
公开日2012年7月11日 申请日期2011年12月13日 优先权日2011年12月13日
发明者徐自奥, 李德刚, 李晓祥, 赵永海 申请人:安徽省新星药物开发有限责任公司