专利名称：一种合成头孢哌酮钠化合物的新方法
技术领域：
本发明涉及属于医药技术领域，尤其涉及一种合成头孢哌酮钠化合物的方法。
背景技术：
头孢哌酮钠(cefoperazone sodium)，其化学名称为(6R，7R) _3_[ [ (1-甲基-IH-四唑-5基)硫]甲基]-7- [ (R) -2- (4-乙基-2，3- 二氧代-1-哌嗪碳酰氨基)_2_对羟基苯基-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4. 2. 0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐。它属于第三代头孢类抗生素，其具有抗菌谱广，抗菌作用强等优点，广泛应用于临床，如注射用头孢哌酮钠，与舒巴坦制成的复方制剂为注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠等，其结构式为
权利要求
1.一种合成头孢哌酮钠化合物的方法，其特征在于包括以下合成步骤(1)、将7-氨基头孢烷酸悬浮于碳酸二甲酯、冰醋酸及三氟化硼碳酸二甲酯络合物的混合物中，然后加入1-甲基-5-巯基四氮唑反应，结晶后得固体 4- ((2R) -2- ((IS, 3S, 5S) -3，5- 二甲基-2-氧代环己基)_2_羟基乙基)_2，6-哌啶二酮；(2),将4-G2R)-2-((lS，3S，5S)-3，5- 二甲基 _2_ 氧代环己基)_2_ 羟基乙基)_2，6-哌啶二酮悬浮于有机溶剂中，加入六甲基二硅胺烷回流后待用；然后将羟基哌酮溶解于N，N-二甲基乙酰胺、上述有机溶剂的混合物中，降温，滴加三氯氧磷反应；将 4- ((2R) -2- ((1S，3S, 5S) -3，5- 二甲基-2-氧代环己基)_2_羟基乙基)-2，6-哌啶二酮回流液滴加于羟基哌酮酰氯液中开始缩合反应，结晶后得头孢哌酮酸；(3)、将头孢哌酮酸溶于丙酮和水的混合液中，滴加碱液至pH值为7.0，搅拌反应后快速加入丙酮进行结晶，然后抽滤，丙酮洗涤，干燥后得到头孢哌酮钠白色固体。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)所述的7-氨基头孢烷酸与碳酸二甲酯投料的摩尔比为1 :4_6。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)所述的7-氨基头孢烷酸与1-甲基-5-巯基四氮唑投料的摩尔比约为1 :1。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)中所述的有机溶剂选自丙酮、乙腈、吡啶、甲醇、乙醇、乙二醇或DMS0。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)中所述的有机溶剂为乙腈。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤⑵中所述降温的温度为,至-40°C之间。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)中所述降温的温度优选为-30°C。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(3)中所述碱液选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸氢钠溶液。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(3)中所述碱液为碳酸钠饱和溶液。
10.根据权利要求1所述的方法，其进一步包括以下合成步骤(1)、将7-氨基头孢烷酸悬浮于碳酸二甲酯、冰醋酸及三氟化硼碳酸二甲酯络合物的混合物中，加入1-甲基-5-巯基四氮唑，30°C反应1.5h，将料液转入40°C纯化水中水解1.5h，滴加碳酸钠水溶液开始结晶，调节pH值至4.0，20°C搅拌养晶lh，过滤，纯化水洗涤，丙酮洗涤，干燥得淡黄色固体4-((2R)-2-((lS，3S, 5S)-3, 5-二甲基-2-氧代环己基)-2-羟基乙基)-2，6-哌啶二酮；(2)、将4-((2R) -2-((IS, 3S, 5S) -3，5-二甲基_2_氧代环己基)_2_羟基乙基)-2，6-哌啶二酮悬浮于乙腈中，加入六甲基二硅胺烷，25°C减压回流lh，溶液澄清，降至5°C备用；羟基哌酮溶解于N，N- 二甲基乙酰胺、乙腈的混合物中，降温至-30°C，滴加三氯氧磷，-30°C反应90min ；将TZA回流液滴加于羟基哌酮酰氯液中开始缩合反应，_30°C反应4h，TZA残留 <2%，停止反应；向缩合液中加入纯化水、6%亚硫酸、活性炭，5°C脱色30min，过滤，向滤液中加入纯化水，加晶种，养晶lh，继续加入纯化水，养晶2h，抽滤，水、乙腈的混合液洗，水洗， 抽干，干燥得头孢哌酮酸白色固体；(3)、将头孢哌酮酸溶于丙酮和水的混合液中，滴加饱和碳酸钠溶液至pH值为7.0，搅拌反应lh，快速加入丙酮，养晶lh，继续加入丙酮，养晶2h，抽滤，丙酮洗涤，干燥的头孢哌酮钠白色固体。
全文摘要
本发明涉及如一种式(I)所示的(6R，7R)-3-[[(1-甲基-1H-四唑-5基)硫]甲基]-7-[(R)-2-(4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪碳酰氨基)-2-对羟基苯基-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐(头孢哌酮钠)新的制备方法式(I)本发明的目的在于提供一种合成头孢哌酮钠化合物的新方法，采用7-ACA和1-甲基-5-巯基四氮唑合成TZA，反应条件温和，操作简单，一步使用绿色溶媒碳酸二甲酯，可回收，大大降低成本；每步得到产品均产率高，质量好，成本低，得到的产物纯度高，适合于工业化生产。
文档编号C07D501/04GK102372729SQ201110416448
公开日2012年3月14日 申请日期2011年12月14日 优先权日2011年12月14日
发明者吴志军, 孙翠玲, 杨新春, 王喜军 申请人:哈药集团制药总厂