专利名称：8-苄基-3-(3-异丙基-5-甲基-4h-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷的制备方法
技术领域：
本发明涉及新型抗艾滋病药马拉维若(Maraviroc )的关键中间体8_节基-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-8-氮杂双环[3. 2. I]辛烷的制备方法。
背景技术：
马拉维若(Maraviroc) 2007年8月和9月分别获得美国FDA和欧盟委员会的批准，用于联用其它抗逆病毒药物治疗CCR5嗜性HIV-I感染患者，是迄今全球获准上市的第一个CCR5拮抗剂和第一个口服进入抑制剂，拥有显著的首入市场优势。8-苄基-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-8-氮杂双环[3. 2. I]辛烷是新型抗艾滋病药马拉维若(Maraviroc)的关键中间体，目前合成此中间体的路线共同点是先将N-(8_苄基-8-氮杂二环[3. 2. I]辛-3-基)异丁酰胺氯化转化为N-(8-苄基-8-氮杂二环[3. 2. I] 辛-3-基)异丁亚胺酸酰氯，再与乙酰肼反应转化为N-(8-苄基-8-氮杂二环[3. 2. I] 辛-3-基)异丁亚胺酸酰肼，然后经环合获得8-苄基-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-8-氮杂双环[3. 2. I]辛烷(W02008063600 ；W02010040272 ；Organic Process Research & Development 2008，12，1094 - 1103),不同文献的方法仅仅是路线的具体实施方式
略有差别。由于N-(8-苄基-8-氮杂二环[3. 2. I]辛-3-基)异丁亚胺酸酰氯对水非常敏感，而乙酰肼吸水性很强，很难完全除去水分，所以反应中总有一部分N-(8-苄基-8-氮杂二环[3. 2.1]辛-3-基)异丁亚胺酸酰氯与乙酰肼中的水分反应转化为N-(8-苄基_8_氮杂二环[3. 2. I]羊-3-基)异丁酸胺氯，使得粗品8-节基-3- (3-异丙基_5_甲基-4H-1, 2，4-三唑-4-基)-8-氮杂双环[3. 2. I]辛烷中含有7-8%的N-(8-苄基-8-氮杂二环[3.2. I]辛-3-基)异丁酰胺氯。N-(8-苄基-8-氮杂二环[3.2. I]辛_3_基)异丁酰胺氯的存在严重干扰了产品的重结晶，导致产品收率和纯度都偏低。
发明内容
本发明的目的是提供一种避免了水对中间反应过程的干扰，收率高，产品纯度好的制备8-苄基-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-8-氮杂双环[3. 2. I]辛烷的方法。本发明8-苄基-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-8_氮杂双环 [3. 2. I]辛烷的制备方法，依次包括如下步骤
第一步以N-(8-苄基-8-氮杂二环[3.2. I]辛-3-基)异丁酰胺为原料，在非质子溶剂中与硫化试剂加热回流2飞h，减压蒸干，将所得固体用CH2Cl2和0H—水溶液溶解，并调节水层PH大于9，分出有机层，水层用CH2C2萃取，合并有机层，减压蒸干得到N-(8-苄基-8-氮杂二环[3. 2. I]辛-3-基)异丁基硫酰胺，所用硫化试剂与N-(8-苄基-8-氮杂二环[3. 2. I]辛-3-基)异丁酰胺摩尔比为O. 3 0.6 :1，所用非质子溶剂与N-(8-苄基-8-氮杂ニ环[3. 2. I]辛-3-基)异丁酰胺重量比为5 10 :1 ;
第二步将第一歩所得N-(8-苄基-8-氮杂ニ环[3.2. I]辛-3-基)异丁基硫酰胺 在醇钠的醇溶液中，与卤代烃或硫酸酷室温下反应5 8h，减压蒸馏，将所得黄色油状物 用CH2Cl2和H2O溶解，分出有机层，水层用CH2Cl2萃取，合并有机层，有机层减压蒸干，得 N-(8-苄基-8-氮杂ニ环[3. 2. I]辛-3-基)异丁基亚胺酸硫酯，所用醇钠与N-(8-苄 基-8_氮杂ニ环[3. 2. I]辛-3-基)异丁基硫酰胺摩尔比为1.0 1.3 :1，所用卤代烃或 硫酸酷与N- (8-苄基-8-氮杂ニ环[3. 2. I]辛-3-基)异丁基硫酰胺摩尔比为I. 0 I. 2 :
Io第二步将第二步所得N- (8-节基-8-氮杂ニ环[3. 2. I]羊_3_基)异丁基亚胺 酸硫酯溶于C2 C5的醇中，然后与こ酰肼加热回流20 26h，减压蒸馏，将所得残余物用 CH2Cl2和H2O溶解，分出有机层，水层用CH2Cl2萃取，合并有机层，有机层减压蒸馏得到8-苄 基-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-8-氮杂双环[3. 2. I]辛烷粗品，将 此粗品溶于正庚烷和こ酸こ酷，加热至70 80°C，保温搅拌I. 5 3h，冷却至室温，过滤， 所用C2 C5醇与N-(8-苄基-8-氮杂ニ环[3. 2. I]辛-3-基)异丁基亚胺酸硫酯重量比 为18 22 :1，所用こ酰肼与N-(8-苄基-8-氮杂ニ环[3. 2. I]辛-3-基)异丁基亚胺酸 硫酯摩尔比为I. 5 2.5 :1，所用正庚烷与N-(8-苄基-8-氮杂ニ环[3. 2. I]辛-3-基) 异丁基亚胺酸硫酯重量比为2 5 :1，所用こ酸こ酯与N-(8-苄基-8-氮杂ニ环[3. 2. I] 辛-3-基)异丁基亚胺酸硫酯重量比为2 5 :1。具体合成路线如下
权利要求
1.8-苄基-3- (3-异丙基-5-甲基-4H-1, 2，4-三唑-4-基)-8-氮杂双环[3. 2. I]辛烷的制备方法，依次包括如下步骤第一步以N-(8-苄基-8-氮杂二环[3.2. I]辛-3-基)异丁酰胺为原料，在非质子溶剂中与硫化试剂加热回流2飞h，减压蒸干，将所得固体用CH2Cl2和0H—水溶液溶解，并调节水层PH大于9，分出有机层，水层用CH2C2萃取，合并有机层，减压蒸干得到N-(8-苄基-8-氮杂二环[3. 2. I]辛-3-基)异丁基硫酰胺，所用硫化试剂与N-(8-苄基-8-氮杂二环[3. 2. I]辛-3-基)异丁酰胺摩尔比为O. 3 0.6 :1，所用非质子溶剂与N-(8-苄基-8-氮杂二环[3. 2. I]辛-3-基)异丁酰胺重量比为5 10 :1 ;第二步将第一步所得N-(8-苄基-8-氮杂二环[3.2. I]辛-3-基)异丁基硫酰胺在醇钠的醇溶液中，与卤代烃或硫酸酯室温下反应5 8h，减压蒸馏，将所得黄色油状物用CH2Cl2和H2O溶解，分出有机层，水层用CH2Cl2萃取，合并有机层，有机层减压蒸干，得 N-(8-苄基-8-氮杂二环[3. 2. I]辛-3-基)异丁基亚胺酸硫酯，所用醇钠与N-(8-苄基-8-氮杂二环[3. 2. I]辛-3-基)异丁基硫酰胺摩尔比为I. O 1.3 :1，所用卤代烃或硫酸酯与N- (8-苄基-8-氮杂二环[3. 2. I]辛-3-基)异丁基硫酰胺摩尔比为I. O I. 2 : I ;第二步将第二步所得N- (8-节基-8-氮杂二环[3. 2. I]羊-3-基)异丁基亚胺酸硫酯溶于C2 C5的醇中，然后与乙酰肼加热回流20 26h，减压蒸馏，将所得残余物用 CH2Cl2和H2O溶解，分出有机层，水层用CH2Cl2萃取，合并有机层，有机层减压蒸馏得到8-苄基-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-8-氮杂双环[3. 2. I]辛烷粗品，将此粗品溶于正庚烷和乙酸乙酯，加热至70 80°C，保温搅拌I. 5 3h，冷却至室温，过滤， 所用C2 C5醇与N-(8-苄基-8-氮杂二环[3. 2. I]辛-3-基)异丁基亚胺酸硫酯重量比为18 22 :1，所用乙酰肼与N-(8-苄基-8-氮杂二环[3. 2. I]辛_3_基)异丁基亚胺酸硫酯摩尔比为I. 5 2.5 :1，所用正庚烷与N-(8-苄基-8-氮杂二环[3. 2. I]辛_3_基) 异丁基亚胺酸硫酯重量比为2 5 :1，所用乙酸乙酯与N-(8-苄基-8-氮杂二环[3. 2. I] 辛-3-基)异丁基亚胺酸硫酯重量比为2 5 :1。
2.按权利要求I所述的8-苄基-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)_8_氮杂双环[3. 2. I]辛烷的制备方法，其特征在于第一步所用的非质子溶剂为乙腈、甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或甲基叔丁基醚。
3.按权利要求I所述的8-苄基-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)_8_氮杂双环[3. 2.1]辛烷的制备方法，其特征在于第一步所用的硫化试剂为五硫化二磷或 Iawesson 试剂。
4.按权利要求I所述的8-苄基-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)_8_氮杂双环[3. 2. I]辛烷的制备方法，其特征在于第一步所用的0!1_水溶液为KOH水溶液或NaOH 水溶液。
5.按权利要求I所述的8-苄基-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)_8_氮杂双环[3. 2. I]辛烷的制备方法，其特征在于第二步所用的醇钠的醇溶液为甲醇钠的甲醇溶液或乙醇钠的乙醇溶液。
6.按权利要求I所述的8-苄基-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)_8_氮杂双环[3. 2.1]辛烷的制备方法，其特征在于第二步所用卤代烃为碘甲烷、碘乙烷、溴乙烷、氯乙烷、氯丙烷、溴丙烷、氯苄或溴苄，所用硫酸酯为硫酸甲酯或者硫酸乙酯。
7.按权利要求I所述的8-苄基-3- (3-异丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)_8_氮杂双环[3. 2. I]辛烷的制备方法，其特征在于第三步所用C2 C5的醇为正丁醇、叔戊醇、异戊醇、正戊醇、乙醇、异丙醇、异丁醇或叔丁醇。
全文摘要
本发明公开的8-苄基-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷的制备方法，依次包括如下步骤以N-(8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)异丁酰胺为原料，在非质子溶剂中与硫化试剂加热回流得到N-(8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)异丁基硫酰胺，然后与醇钠和卤代烃或硫酸酯反应得到N-(8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)异丁基亚胺酸硫酯，接着在C2~C5的醇中与乙酰肼加热回流得8-苄基-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷粗品，最后经正庚烷和乙酸乙酯精制得高纯度目标产品。采用本发明制备8-苄基-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷避免了水对中间反应过程的干扰，收率高，产品纯度好。
文档编号C07D451/02GK102584814SQ201210001608
公开日2012年7月18日 申请日期2012年1月5日 优先权日2012年1月5日
发明者宋晓晓, 张玲玲, 戴立言, 王晓钟, 袁更洋, 陈英奇 申请人:浙江大学, 浙江新三和医药化工股份有限公司