专利名称：一种罗氟司特原料及中间体的制备方法
技术领域：
本发明属于化学制药技术领域，涉及一种罗氟司特原料及中间体的制备方法。
背景技术：
罗氟司特(Roflumilast，中文化学名N- (3，5_ 二氯吡啶_4_基)_3_环丙基甲氧基-4- 二氟甲氧基苯甲酰胺)是苯甲酰胺类第二代磷酸二酯酶IV抑制剂，用于治疗气管支气管哮喘，慢性阻塞肺炎。与其他第二代磷酸二酯酶IV抑制剂相比，罗氟司特具有修复已受损的呼吸道组织、副作用小等优点。罗氟司特能特异地作用于参与平滑肌收缩的某种酶，从而阻断促炎症反应信号传递，具有抗炎活性，在气喘和慢阻肺的临床治疗上获得了较好的疗效。平滑肌收缩是支气管痉挛的特征之一，支气管痉挛时，气道突然狭窄，从而引起呼吸困难和呼吸系统疾病，罗氟司特能明显地延缓了呼吸系统症状的恶化，同时极大地提高患者的生活质量。目前，常见的罗氟司特制备方法路线如下
该制备方法中，第一步反应中使用了二氟一氯甲烷，该产品为气体，反应需要使用高压设备，在生产中不易存放及使用。同时该气体极易破坏臭氧层，导致温室效应；第二步反应中使用了氨基硫酸及冰醋酸，反应后处理复杂而且产物纯度不高，需要用乙腈和石油醚精制，导致收率很低，不利于工业化生产。第三步反应中使用了氢化钠做碱性催化剂，氢化钠遇水易燃易爆，需要严格的无水操作。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术中存在的不足，提供一种罗氟司特原料及中间体的制备方法。该制备方法构思巧妙、流程简单，生产成本低，产品收率高，不产生有害气体。为实现上述目的，本发明解决其技术问题所采用的技术方案是 一种罗氟司特原料及中间体的制备方法，包括以下步骤
权利要求
1.一种罗氟司特原料及中间体的制备方法，其特征在于包括又下步骤
2.如权利要求1所述的一种罗氟司特原料及中间体的制备方法，其特征在于所述步骤C中，将罗氟司特粗品溶解在溶媒中，经冷却析晶，抽滤，淋洗，减压干燥，得到精制罗氟司特。
3.如权利要求2所述的一种罗氟司特原料及中间体的制备方法，其特征在于所述溶媒选自丙酮、水、醇或乙酸乙酯中的一种或多种。
4.如权利要求1所述的一种罗氟司特原料及中间体的制备方法，其特征在于所述步骤A中，溶剂选自丙酮、醇、四氢呋喃、乙醚、乙酸乙酯或N，N-二甲基甲酰胺中的一种或多种。
5.如权利要求1所述的一种罗氟司特原料及中间体的制备方法，其特征在于所述步骤A中，催化剂为碘化钾或碘化钠。
6.如权利要求1所述的一种罗氟司特原料及中间体的制备方法，其特征在于所述步骤B中，溶剂选自丙酮、水或乙醇中的一种或多种。
7.如权利要求1所述的一种罗氟司特原料及中间体的制备方法，其特征在于所述步骤C中，溶剂选自乙酸乙酯或N，N- 二甲基甲酰胺。
全文摘要
本发明公开了一种罗氟司特原料及中间体的制备方法4-二氟甲氧基-3-羟基苯甲醛和溴甲基环丙烷在溶剂和催化剂的条件下反应，萃取回收得到4-二氟甲氧基-3-环丙基甲氧基苯甲醛；4-二氟甲氧基-3-环丙基甲氧基苯甲醛和高锰酸钾在溶剂环境中反应，经后处理得到4-二氟甲氧基-3-环丙基甲氧基苯甲酸；4-二氟甲氧基-3-环丙基甲氧基苯甲酸和4-氨基-3,5-二氯吡啶在溶剂和氯化亚砜的条件下反应，经后处理得到罗氟司特粗品。本发明构思巧妙、流程简单，生产成本低，产品收率高，不产生有害气体。
文档编号C07D213/75GK102532011SQ20121000130
公开日2012年7月4日 申请日期2012年1月5日 优先权日2012年1月5日
发明者刘威加, 戚太林, 王一茜 申请人:四川百利药业有限责任公司