专利名称：雄甾-3β,5α,6β-三醇的晶型化合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及雄甾-3β，5α，6β-三醇的晶型化合物，本发明还涉及雄甾_3 β，
5α，6 β -三醇的晶型化合物的制备方法。
背景技术：
固体药物中普遍存在多晶型现象，不同晶型药物其物理与化学性质各异，多晶型现象是影响固体药物疗效和质量的重要因素之一。不同晶型的溶解度可能会相差数倍，体内的分布、代谢情况存在较大的差异，造成生物利用度的差异；此外不同晶型的固体原料药及其制剂在制备和贮存过程中的稳定性不同，会发生转晶现象，影响到药品的质量。因此药物多晶型现象会最终影响固体药物的质量、疗效和临床安全性。雄甾_3β，5α，6β_三醇属于多羟基甾体化合物，具有显著的神经保护作用，研究其多晶型现象对进一步研究其药效、生物利用度及稳定性具有重要意义。X-射线单晶衍射仪、X-射线粉末衍射仪与差热分析仪成为定量确定多晶型类型的重要方法，为固体药物晶型研究提供了更多的定性定量信息。
发明内容
本发明的目的在于提供雄甾-3β，5α，6β-三醇(以下称为YC-6)的四种晶型化合物。本发明的另一目的在于提供雄甾_3β，5α，6 β -三醇的四种晶型化合物的制备方法。本发明提供的一种雄甾-3 β，5 α，6 β -三醇的晶型化合物(以下称为A晶型 YC-6)，其特征在于，该晶型化合物为透明块状晶体，属单斜晶系，空间群Ρ1211，晶胞参数 a= 17.8±0.2A，b = 7.3±0. 2A，c = 22.1±0. 2 A，α = 90. O °，β = 103. 3±0· 5 °，Y = 90.0° ;其在衍射角度 2 θ 为 4· 4±0· 2、8· 7±0· 2、9· 3±0· 2、12· 6±0· 2、13· 0±0· 2、 15. O ± O. 2、15. 6 ± O. 2、16. 6 ± O. 2、17. 3 ± O. 2、18. 5 ± O. 2、19. 6 ± O. 2、21. O ± O. 2、 21. 8±0. 2,24. 3±0. 2,27. 9±0. 2度处有衍射峰；其吸热转变温度在225±2°C。本发明提供的A晶型YC-6的制备方法是将雄甾_3β，5α，6β-三醇在室温或 50 80°C下溶解于溶剂中，雄甾_3β，5α，6β-三醇与溶剂的比例为1g 10 40ml，后加入溶剂稀释，静置直至析出晶体。上述制备方法中，所述的用于溶解的溶剂为丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、二氧六环或四氢呋喃；所述的用于稀释的溶剂为原溶剂或不良溶剂，其中所述的原溶剂为丙酮、甲醇、 乙醇、异丙醇或二氧六环(不包括四氢呋喃)，稀释比例为O 5倍；所述的不良溶剂为水， 稀释比例为O 2倍。本发明提供的一种雄甾-3 β，5 α，6 β -三醇的晶型化合物(以下称为B晶型 YC-6)，其特征在于，该晶型化合物为透明针状晶体，属单斜晶系，空间群Ρ1211，晶胞参数 a= 11.3±0· 2A，b = 7.4±0. 2 A，c = 20. 5±0· 2 Α，α = 90.0。，β = 95·0±0·5。，Y =90. 0° ;其在衍射角度 2 Θ 为 4. 3±0· 2,8. 6±0· 2,12. 9±0· 2,17. 2±0· 2,21. 6±0· 2 度处
有衍射峰，其吸热转变温度在223±2°C。
本发明提供的B晶型YC-6的制备方法是将雄甾_3β，5α，6β-三醇溶解于溶剂中，雄甾-3β，5α，6β-三醇与溶剂的比例为Ig 10 120ml，加热至50 80°C，后加入溶剂稀释，冷却，静置直至析出晶体。上述制备方法中，所述的用于溶解的溶剂为丙酮、乙酸乙酯或乙醇；所述的用于稀释的溶剂为原溶剂或不良溶剂，其中所述的原溶剂为丙酮、乙酸乙酯或乙醇，所述的不良溶剂为水、环己烷或石油醚。当使用丙酮或乙醇作为溶解溶剂、使用不良溶剂水稀释时，稀释比例为2. 5 5倍；当使用丙酮或乙醇作为溶解溶剂、使用不良溶剂环己烷或石油醚稀释时，稀释比例为I 5倍；当使用乙酸乙酯作为溶解溶剂、使用原溶剂乙酸乙酯稀释时，稀释比例为O 5倍；当使用乙酸乙酯作为溶解溶剂、使用不良溶剂环己烷或石油醚稀释时，稀释比例为O 5倍。本发明提供的一种雄甾_3β，5α，6β_三醇的晶型化合物(以下称为C晶型 YC-6)，其特征在于，该晶型化合物为透明片状晶体，属单斜晶系，空间群Ρ1211，晶胞参数 a = 17.1 ±0. 2A，b = 6.4 ± O. 2A，c = 34. 9±0· 2Α，α = 90. 0° , β = 91·1±0·5° , Y = 90.0。;其在衍射角度 2 θ 为 4. 2±0. 2、8. 5±0. 2、9. 0±0. 2、12. 5±0. 2、14. 8±0. 2、 15. 4 ± O. 2、16. 4 ± O. 2、16. 8 ± O. 2、17. I ± O. 2、18. 3 ± O. 2、19. 4 ± O. 2、20. 8 ± O. 2、 21. 8±0. 2,24. 1±0. 2度处有衍射峰，其吸热转变温度在206±2°C。本发明提供的C晶型YC-6的制备方法是将雄甾_3β，5α，6β-三醇在室温下溶于乙醇中，雄甾-3β，5α，6β-三醇与乙醇的比例为Ig 10 30ml，后加入0-5倍的乙醇稀释，0-10°C析出晶体。本发明提供的一种雄甾_3β，5α，6β_三醇的晶型化合物(以下称为D晶型 YC-6)，其特征在于，该晶型化合物为透明柱状晶体，属正交晶系，空间群Ρ2121，晶胞参数 a = 6.3 ±0. 2A，b = 12. 6±O. 2 A，c = 26.7±O. 2A，α = 90. O。，β = 90. 0° , Y = 90. O。； 其在衍射角度 2 θ 为 4· 0±0· 2、8· 1±0· 2、8· 5±0· 2、9· 4±0· 2,12. 5±0· 2,14. 0±0· 2、
14.9 ± O. 2、15. 5 ± O. 2、16. 4 ± O. 2、17. I ± O. 2、18. 3 ± O. 2、19. 5 ± O. 2、20. 5 ± O. 2、
20.9±0. 2,21. 5±0. 2度处有衍射峰，其吸热转变温度在226±2°C。本发明提供的D晶型YC-6的制备方法是将雄甾_3β，5α，6β-三醇在室温下溶于四氢呋喃中，雄甾_3β，5α，6β-三醇与四氢呋喃的比例为Ig 10 30ml，后加入0-5 倍的四氢呋喃稀释，静置直至析出晶体。本发明提供的雄甾-3 β，5 α，6 β -三醇的四种晶型化合物(即A晶型YC-6、B晶型YC-6、C晶型YC-6、D晶型YC-6)的特性在于它们的晶胞参数、X-射线粉末衍射的2 Θ和强度、熔点等参数存在显著差异，研究其多晶型现象对进一步研究其药效、生物利用度及稳定性具有重要意义。
图I为A晶型YC-6的X射线单晶衍射图；图2为A晶型YC-6的X射线粉末衍射图；图3为A晶型YC-6的差示热分析图4为B晶型YC-6的X射线单晶衍射5为B晶型YC-6的X射线粉末衍射图；图6为B晶型YC-6的差示热分析图；图7为C晶型YC-6的X射线单晶衍射图；图8为C晶型YC-6的X射线粉末衍射图；图9为C晶型YC-6的差示热分析图；图10为D晶型YC-6的X射线单晶衍射图；图11为D晶型YC-6的X射线粉末衍射图；图12为D晶型YC-6的差示热分析图。
具体实施例方式物理表征采用Xcalibur Nova生物大分子X-射线单晶衍射仪(Agilent Technologies (China) Co. , Ltd)的测定实施例中获得的不同晶型YC-6的X射线单晶衍射图，测定条件如下铜固定靶，输出功率50W，二维面探系统165mm(XD，分辨率<0. 0005度， 冷却氮气，-180 +25°C，控制精度彡±0. 5°C，测试温度是150k。采用D/Max-IIIA(日本理学)X射线粉末衍射仪测定实施例中获得的不同晶型 YC-6的X射线粉末衍射图，测定条件如下铜固定靶，功率3kW，测角范围I 50°，灵敏度为3 5%，测角精度±0. 002。采用STA409PC综合热分析仪(德国耐驰)测定不同晶型YC-6的差示扫描，测定条件:坩祸:铝干锅;载气=N2 ;温度范围为20 400°C, 10. OK/min 400°C恒温IOmin0四种晶型YC-6的单晶衍射、粉末衍射及DSC的分析参数如下(I)A晶型YC-6的X射线单晶衍射的晶体结构信息如下晶体属单斜晶系，空间群 P1211，晶胞参数 a= 17.76±0.08 A,b = 7.30±0.08 A,c = 22.05±0.08 Α, α = 90. 0°，β = 103. 23±0. 5°，γ =90.0。, V = 2775.36(5) A30A 晶型 YC-6 在衍射角度 2 θ 为 4· 4±0· 1、8· 7±0· 1、9· 3±0· 1,12. 6±0· I、
13.O ± O. I、15. O ± O. I、15. 6 ± O. I、16. 6 ± O. I、17. 3 ± O. I、18. 5 ± O. I、19. 6 ± O. I、 21.0±0. 1、21.8±0. 1、24. 3±0. 1、27. 9±0. I度处有衍射峰，其X射线粉末衍射图如图2所
/Jn οA晶型YC-6的差示扫描热分析图(DSC)如图3所示，其吸热转变温度在225±2°C。(2)B晶型YC-6的X射线单晶衍射的晶体结构信息如下该晶体属单斜晶系，空间群 P1211，晶胞参数 a = 11.27±0.08 A,b = 7.40±0.08, A,c = 20.45±0.08A, α = 90. O。，β = 94·94±0·5。，γ =90.0°，V = 1699.24(3) A3。B 晶型 YC-6 在衍射角度 2 θ 为 4· 3±0· 1、8· 6±0· I、12. 9±0· I、17. 2±0· I、
21.6±0. I度处有衍射峰，其X射线粉末衍射图如图5所示。B晶型YC-6的差示扫描热分析图(DSC)如图6所示，其吸热转变温度在223±2°C。(3) C晶型YC-6的X射线单晶衍射的晶体结构信息如下该晶体属单斜晶系，空间群 P1211，晶胞参数a= 17.14±0.08A,b = 6.40±0.08A,c = 34.89±0.08A, α = 90. 0°，β = 91·05±0·5°，γ =90.0°，V= 3827.48(9) A3。
C 晶型 YC-6 在衍射角度 2 Θ 为 4· 2±0· 1,8. 5±0· 1,9. 0±0· 1,12. 5±0· I、
14.8 ± O. I、15. 4 ± O. I、16. 4 ± O. I、16. 8 ± O. 2、17. I ± O. I、18. 3 ± O. I、19. 4 ± O. I、 20. 8±0. 1、21.8±0. 1,24. I±0. I度处有衍射峰，其X射线粉末衍射图如图8所示。C晶型YC-6的差示扫描热分析图(DSC)如图9所示，其吸热转变温度在206±2°C。(4)D晶型YC-6的X射线单晶衍射的晶体结构信息如下该晶体属正交晶系，空间群 P2121，晶胞参数 a = 6.28±0.08 A,b= 12.56±0.08 A,c = 26.68±0.08入,α =90.0。，β =90. 0°，y = 90. 0°，V = 2103.09(7) A3。D 晶型 YC-6 在衍射角度 2 Θ 为 4· 0±0· 1,8. 1±0· 1,8. 5±0· 1,9. 4±0· I、 12. 5 ± O. I、14. O ± O. I、14. 9 ± O. I、15. 5 ± O. I、16. 4 ± O. I、17. I ± O. I、18. 3 ± O. I、 19. 5±0. 1,20. 5±0. 1,20. 9±0. 1,21. 5±0. I度处有衍射峰，其X射线粉末衍射图如图11
所示。 D晶型YC-6的差示扫描热分析图(DSC)如图12所示，其吸热转变温度在 226±2°C。实施例IA晶型YC-6的制备将O. 5g YC-6溶于8ml 50_60°C的丙酮中，加入I倍量丙酮稀释，静置直至析出晶体。得到的单晶直接进行X射线单晶衍射，将晶体抽滤，60°C鼓风干燥至恒重后进行X射线粉末衍射及差示扫描热分析。实施例2A晶型YC-6的制备将0.5g YC-6室温下溶于IOml丙酮中，加入I倍量丙酮稀释， 静置直至析出晶体。得到的单晶直接进行X射线单晶衍射，将晶体抽滤，60°C鼓风干燥至恒重后进行X射线粉末衍射及差示扫描热分析。实施例3A晶型YC-6的制备将O. 5g YC-6室温下溶于7ml乙醇中，后加入I倍量乙醇稀释，静置直至析出晶体。得到的单晶直接进行X射线单晶衍射，将晶体抽滤，60°C鼓风干燥至恒重后进行X射线粉末衍射及差示扫描热分析。实施例4A晶型YC-6的制备将O. 5g YC-6室温下溶于12ml丙酮中，后加入丙酮量的二分之一水稀释，静置直至析出晶体。得到的单晶直接进行X射线单晶衍射，将晶体抽滤，60°C 鼓风干燥至恒重后进行X射线粉末衍射及差示扫描热分析。实施例5A晶型YC-6的制备将O. 5g YC-6室温下溶于IOml乙醇中，后加入乙醇量的二分之一水稀释，静置直至析出晶体。得到的单晶直接进行X射线单晶衍射，将晶体抽滤，60°C 鼓风干燥至恒重后进行X射线粉末衍射及差示扫描热分析。经检测实施例1-5中的X射线单晶衍射晶胞参数相同，所得晶体为均为A晶型 YC-6。实施例6B晶型YC-6的制备将0.5g YC-6溶于30ml的乙酸乙酯中，加热至70_80°C，加入 30ml乙酸乙酯稀释，冷却，静置直至析出晶体，得到的单晶直接进行X射线单晶衍射，将晶体抽滤，70°C鼓风干燥至恒重后进行X射线粉末衍射及差示扫描热分析。
实施例7B晶型YC-6的制备将0.5g YC-6溶于30ml的乙酸乙酯中，加热至70_80°C，加入30ml环己烷稀释，冷却，静置直至析出晶体，得到的单晶直接进行X射线单晶衍射，将晶体抽滤，70°C鼓风干燥至恒重后进行X射线粉末衍射及差示扫描热分析实施例8B晶型YC-6的制备将O. 5g YC-6溶于8ml的丙酮中，加热至50_60°C，加入24ml水稀释，冷却，静置直至析出晶体。得到的单晶直接进行X射线单晶衍射，将晶体抽滤，700C鼓风干燥至恒重后进行X射线粉末衍射及差示扫描热分析。实施例9B晶型YC-6的制备将O. 5g YC-6溶于12ml的丙酮中，加热至50_60°C，加入36ml环己烷稀释，冷却，静置直至析出晶体。得到的单晶直接进行X射线单晶衍射，将晶体抽滤，70°C鼓风干燥至恒重后进行X射线粉末衍射及差示扫描热分析。经检测实施例6-9中的X射线单晶衍射晶胞参数相同，所得晶体为均为B晶型YC-6。实施例10C晶型YC-6的制备将O. 5g YC-6室温下溶于12ml乙醇中，后加入I倍量乙醇稀释，10°C下放置析晶，得到的单晶直接进行X射线单晶衍射，将晶体抽滤，70°C鼓风干燥至恒重后进行X射线粉末衍射及差示扫描热分析。实施例11C晶型YC-6的制备将O. 5g YC-6室温下溶于15ml乙醇中，后加入I倍量乙醇稀释，10°C下放置析晶，得到的单晶直接进行X射线单晶衍射，将晶体抽滤，70°C鼓风干燥至恒重后进行X射线粉末衍射及差示扫描热分析。实施例12C晶型YC-6的制备将O. 5g YC-6室温下溶于15ml乙醇中，后加入2倍量乙醇稀释，10°C下放置析晶，得到的单晶直接进行X射线单晶衍射，将晶体抽滤，70°C鼓风干燥至恒重后进行X射线粉末衍射及差示扫描热分析。经检测实施例10-12中的X射线单晶衍射晶胞参数相同，所得晶体为均为C晶型YC-6。实施例13D晶型YC-6的制备将O. 5g YC-6室温下溶于IOml四氢呋喃中，后加入I倍量四氢呋喃稀释，静置直至析出晶体，得到的单晶直接进行X射线单晶衍射，将晶体抽滤，70°C鼓风干燥至恒重后进行X射线粉末衍射及差示扫描热分析。实施例14D晶型YC-6的制备将O. 5g YC-6溶于室温下IOml四氢呋喃中，后加入2倍量四氢呋喃稀释，静置直至析出晶体。得到的单晶直接进行X射线单晶衍射，将晶体抽滤，70°C鼓风干燥至恒重后进行X射线粉末衍射及差示扫描热分析。实施例15D晶型YC-6的制备将O. 5g YC-6溶于室温下15ml四氢呋喃中，后加入I倍量四氢呋喃稀释，静置直至析出晶体。得到的单晶直接进行X射线单晶衍射，将晶体抽滤，70°C鼓风干燥至恒重后进行X射线粉末衍射及差示扫描热分析。经检测实施例13-15中的X射线单晶衍射晶胞参数相同，所得晶体为均 为D晶型YC-6。以上实施例仅用于阐述本发明，而本发明的保护范围并非仅仅局限于以下实施例，所述技术领域的普通技术人员依据以上本发明公开的内容和各参数所取范围，均可实现本发明的目的。
权利要求
1.一种雄留-3β，5α，6β-三醇的晶型化合物，其特征在于，该晶型化合物为透明块状晶体，属单斜晶系，空间群Ρ1211,晶胞参数a = 17.8 ±0.2 A，b = 7.3 ± O. 2A，c = 22.1 ±0.2 A，α = 90.0°，β = 103. 3±0· 5。，y =90.0° ;其在衍射角度 2 θ 为4.4±0· 2、8· 7±0· 2、9· 3±0· 2,12. 6±0· 2、13· 0±0· 2、15· 0±0· 2,15. 6±0· 2,16. 6±0· 2、17.3±0· 2,18. 5±0· 2,19. 6±0· 2,21. 0±0· 2,21. 8±0· 2,24. 3±0· 2,27. 9±0· 2 度处有衍射峰；其吸热转变温度在225±2°C。
2.权利要求I所述的雄留-3β，5 α，6 β -三醇的晶型化合物的制备方法，其特征在于，将雄甾_3β，5α，6β-三醇在室温或50 80°C下溶解于溶剂中，雄甾_3β，5α，6β-三醇与溶剂的比例为Ig 10 40ml，后加入溶剂稀释，静置直至析出晶体。
3.根据权利要求2所述的雄甾-3β，5 α，6 β -三醇的晶型化合物的制备方法，其特征在于，所述的用于溶解的溶剂为丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、二氧六环或四氢呋喃；所述的用于稀释的溶剂为原溶剂或不良溶剂，其中所述的原溶剂为丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇或二氧六环，稀释比例为O 5倍；所述的不良溶剂为水，稀释比例为O 2倍。
4.一种雄留_3β，5α，6β_三醇的晶型化合物，其特征在于，该晶型化合物为透明针状晶体，属单斜晶系，空间群Ρ1211,晶胞参数a = 11.3 ± O. 2A，b = 7.4 ± O. 2 A，c = 20. 5±0. 2A，α = 90.0°，β = 95·0±0·5°，Y =90.0° ;其在衍射角度 2 Θ 为4.3±0. 2、8. 6±0. 2,12. 9±0. 2,17. 2±0. 2,21. 6±0. 2 度处有衍射峰，其吸热转变温度在223±2°C。
5.权利要求4所述的雄甾_3β，5α，6β-三醇的晶型化合物的制备方法，其特征在于，将雄甾_3β，5α，6β-三醇溶解于溶剂中，雄甾_3β，5α，6β-三醇与溶剂的比例为Ig 10 120ml，加热至50 80°C，后加入溶剂稀释，冷却，静置直至析出晶体。
6.根据权利要求5所述的雄留_3β，5α，6β_三醇的晶型化合物的制备方法，其特征在于，所述的用于溶解的溶剂为丙酮、乙酸乙酯或乙醇；所述的用于稀释的溶剂为原溶剂或不良溶剂，其中所述的原溶剂为丙酮、乙酸乙酯或乙醇，所述的不良溶剂为水、环己烷或石油醚。
7.根据权利要求6所述的雄留_3β，5α，6β_三醇的晶型化合物的制备方法，其特征在于，当使用丙酮或乙醇作为溶解溶剂、使用不良溶剂水稀释时，稀释比例为2. 5 5倍；当使用丙酮或乙醇作为溶解溶剂、使用不良溶剂环己烷或石油醚稀释时，稀释比例为I 5倍；当使用乙酸乙酯作为溶解溶剂、使用原溶剂乙酸乙酯稀释时，稀释比例为O 5倍；当使用乙酸乙酯作为溶解溶剂、使用不良溶剂环己烷或石油醚稀释时，稀释比例为O 5倍。
8.一种雄留-3 β，5 α，6 β -三醇的晶型化合物，其特征在于，该晶型化合物为透明片状晶体，属单斜晶系，空间群 Ρ1211,晶胞参 a = 17.1 ±0. 2A，b = 6.4±0· 2A，c = 34. 9±0· 2A，α = 90. 0°，β = 91. 1±0· 5° , γ = 90. 0° ;其在衍射角度 2 θ 为 4· 2±0· 2、8· 5±0· 2、9.O ± O. 2、12. 5 ± O. 2、14. 8 ± O. 2、15. 4 ± O. 2、16. 4 ± O. 2、16. 8 ± O. 2、17. I ± O. 2、18.3±0. 2,19. 4±0. 2,20. 8±0. 2,21. 8±0. 2,24. 1±0. 2 度处有衍射峰，其吸热转变温度在 206±2°C。
9.权利要求8所述的雄留_3β，5α，6β-三醇的晶型化合物的制备方法，其特征在于，将雄甾_3β，5α，6β-三醇在室温下溶于乙醇中，雄甾_3β，5α，6β-三醇与乙醇的比例为Ig 10 30ml，后加入O 5倍的乙醇稀释，0-10°C析出晶体。
10.一种雄留-3 β，5 α，6β-三醇的晶型化合物，其特征在于，该晶型化合物为透明柱状晶体，属正交晶系，空间群Ρ2121,晶胞参数a = 6.3 ± O. 2A，b = 12.6±0. 2 A，c = 26.7±0. 2k, a = 90. 0° , β = 90. 0° , y = 90. 0° ;其在衍射角度 2 Θ 为 4· 0±0· 2、8. 1±0· 2、8· 5±0· 2、9· 4±0· 2,12. 5±0· 2,14. 0±0· 2,14. 9±0· 2,15. 5±0· 2,16. 4±0· 2、17. 1±0· 2,18. 3±0· 2,19. 5±0· 2,20. 5±0· 2,20. 9±0· 2,21. 5±0· 2 度处有衍射峰，其吸热转变温度在226±2°C。
11.权利要求10所述的雄留-3β，5 a，6 β -三醇的晶型化合物的制备方法，其特征在于，将雄留-3 β , 5 a , 6 β -三醇在室温下溶于四氢呋喃中，雄留-3 β , 5 a , 6 β -三醇与四氢呋喃的比例为Ig : 10 30ml，后加入O 5倍的四氢呋喃稀释，静置直至析出晶体。
全文摘要
本发明公开了雄甾-3β，5α，6β-三醇(简称YC-6)的四种晶型化合物(A晶型YC-6、B晶型YC-6、C晶型YC-6、D晶型YC-6)及其制备方法。四种晶型化合物的特性在于它们的晶胞参数、X-射线粉末衍射的2θ和强度、熔点等参数存在显著差异，研究其多晶型现象对进一步研究其药效、生物利用度及稳定性具有重要意义。
文档编号C07J1/00GK102617685SQ20121006061
公开日2012年8月1日 申请日期2012年3月8日 优先权日2012年3月8日
发明者张静夏, 李心花, 林穗珍 申请人:广州市赛普特医药科技有限公司