专利名称：一种赛来昔布异构体的制备方法
技术领域：
本发明涉及药物制剂，具体而言，涉及一种赛来昔布异构体的制备方法。
背景技术：
参见附图1，塞来昔布(Celecoxib)是一种新一代的化合物，具有独特的作用机制即特异性地抑制环氧化酶-2 (C0X-2)。炎症刺激可诱导C0X-2生成，因而导致炎性前列腺素类物质的合成和聚积，尤其是前列腺素E2，引起炎症、水肿和疼痛。塞来昔布可通过抑制 C0X-2阻止炎性前列腺素类物质的产生，达到抗炎、镇痛及退热作用，如急性期或慢性期骨关节炎和类风湿关节炎的症状和体征。由于赛来昔布在医药领域中具有非常广泛的应用，因此很多科学家及医药厂家在不断研究和改进塞莱昔布的合成工艺。参见附图2和附图3,在2009年，Anumula Raghupathi Reddy等人报道利用4，4，4-三氟-1-(4-甲苯基)_1，3- 丁二酮及对氨基磺酰基苯肼盐酸盐为原料，可规模化合成赛来昔布的方法，该反应具有较高的收率(最高至97%)和选择性(赛来昔布(I):赛来昔布异构体(2) > 9:1)。根据国内外药典规定，药物中杂质在不影响疗效和不发生毒性的原则下，允许有限量杂质存在，但必须知道杂质的确切结构及含量。赛来昔布在合成过程中，会有副产物如赛来昔布异构体产生，但其含量较低，很多医药厂家很难分离得到少量的赛来昔布异构体。综上所示，有必要提供一种方便、有效的赛来昔布的异构体制备方法。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术存在的以上问题，提供一种性合成赛来昔布的异构体方法。为实现上述技术目的，达到上述技术效果，本发明通过以下技术方案实现
(I)步骤一在圆底烧瓶中，将的4，4，4-三氟-I- (4-甲苯基)-I, 3- 丁二酮用乙醇溶解后，向其中加入甲氧基胺盐酸盐，后在搅拌下，加热回流8-10 h，TLC点板跟踪。反应结束后，真空脱除溶剂，用石油醚作溶剂洗脱得粗品4，4，4-三氟-3-甲氧亚氨基-I-(4-甲苯基)_1_ 丁酮。步骤二 在圆底烧瓶中，加入步骤一中所得粗品4，4，4-三氟-3-甲氧亚氨基-I- (4-甲苯基)-I- 丁酮及对氨基磺酰基苯肼盐酸盐，用溶剂和酸溶解，后加热回流12h，TLC点板跟踪。反应结束后，真空脱除溶剂得粗品，将其用体积比为30:1的石油醚和乙酸乙酯作溶剂，重结晶得到纯品4-[3-(4_甲基苯基)-5-(三氟甲基)-IH-吡唑基]苯磺酰胺，其为赛来昔布异构体，外观为白色或类白色结晶粉末。(2)本发明方法中，步骤二所选用的酸可以为醋酸、盐酸、硫酸等，但优选为醋酸。(3)本发明方法中，步骤二所选用的溶剂可以为乙酸乙酯或石油醚。本发明的有益效果是
本发明利用甲氧基胺盐酸盐选择性保护羰基，合成赛来昔布异构体，为赛来昔布中杂 质的鉴定提供了有效的途径，本方法具有具有成本低、后处理简单、收率高、选择性高的特点。上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，并可依照说明书的内容予以实施，以下以本发明的较佳实施例并配合附图详细说明如后。本发明的具体实施方式
由以下实施例及其附图详细给出。
附图I为赛来昔布的化学式；
附图2为现有技术中合成赛来昔布的工艺路线 附图3为赛来昔布异构体的化学式；
附图4为本发明的赛来昔布异构体制备方法的工艺路线图。
具体实施例方式参加附图4，本发明的赛来昔布异构体制备方法包括以下步骤
步骤(I):在圆底烧瓶中，将46.0 g的4，4，4-三氟-1-(4-甲苯基)_1，3-丁二酮用300 mL乙醇溶解后，向其中加入18. 4 g的甲氧基胺盐酸盐，后在搅拌下，加热回流8-10 h，TLC点板跟踪。反应结束后，真空脱除溶剂，用石油醚作溶剂洗脱得46. 6 g粗品4，4，4-三氟-3-甲氧亚氨基-1-(4-甲苯基)-1_ 丁酮，收率为90%。步骤(2):在圆底烧瓶中，加入步骤(I)中所得46. 6 g粗品4，4，4_三氟_3_甲氧亚氨基-1-(4-甲苯基)-1_ 丁酮及48. 4 g对氨基磺酰基苯肼盐酸盐，用300 mL乙酸乙酯(或石油醚)和15 mL醋酸(还可以为盐酸或者硫酸)溶解，后加热回流12 h，TLC点板跟踪。反应结束后，真空脱除溶剂得粗品，将其用体积比为30 1的石油醚和乙酸乙酯作溶剂，重结晶得到58. 3 g纯品4-[3-(4_甲基苯基)-5-(三氟甲基)-IH-吡唑基]苯磺酰胺，其为赛来昔布异构体，外观为白色或类白色结晶粉末，收率为85%。以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
权利要求
1.一种赛来昔布异构体的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤 步骤一在圆底烧瓶中，将的4，4，4-三氟-1-(4-甲苯基)_1，3- 丁二酮用乙醇溶解后，向其中加入甲氧基胺盐酸盐，后在搅拌下，加热回流8-10 h，TLC点板跟踪，反应结束后，真空脱除溶剂，用石油醚作溶剂洗脱得粗品4，4，4-三氟-3-甲氧亚氨基-1-(4-甲苯基)_1_ 丁酮； 步骤二 在圆底烧瓶中，加入 步骤一中所得粗品4，4，4-三氟-3-甲氧亚氨基-I-(4-甲苯基)-1_ 丁酮及对氨基磺酰基苯肼盐酸盐，用溶剂和酸溶解，后加热回流12 h，TLC点板跟踪，反应结束后，真空脱除溶剂得粗品，将其用体积比为30 1的石油醚和乙酸乙酯作溶齐U，重结晶得到纯品4-[3-(4-甲基苯基)-5-(三氟甲基)-IH-吡唑基]苯磺酰胺，其为赛来昔布异构体，外观为白色或类白色结晶粉末。
2.根据权利要求I所述制备赛来昔布异构体的方法，步骤二中所选用的酸可以为醋酸、盐酸、硫酸中的一种。
3.根据权利要求I所述制备赛来昔布异构体的方法，步骤二所选用的溶剂为乙酸乙酯或石油醚。
全文摘要
本发明公开了一种赛来昔布异构体的制备方法，包括以下步骤第一步以4,4,4-三氟-1-(4-甲苯基)-1,3-丁二酮为原料，用甲氧基胺盐酸盐作氨化保护试剂，得粗品4,4,4-三氟-3-甲氧亚氨基-1-(4-甲苯基)-1-丁酮；第二步再加入对氨基磺酰基苯肼盐酸盐，用乙酸乙酯和醋酸溶解，加热回流后得粗品，重结晶得到纯品4-[3-(4-甲基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑基]苯磺酰胺，为赛来昔布异构体，外观为白色或类白色结晶粉末。本发明的制备方法具有成本低、后处理简单、收率高、选择性高的优点。
文档编号C07D231/12GK102617474SQ20121007193
公开日2012年8月1日 申请日期2012年3月19日 优先权日2012年3月19日
发明者吕少波, 邱玲玲 申请人:苏州四同医药科技有限公司