专利名称：琥乙红霉素结晶水合物及其制备和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，具体来说是提供抗感染药物一琥乙红霉素结晶水合物及其制备和用途。
背景技术：
文献仅报道了琥乙红霉素[C43H75NO16，分子量862. 07，CAS号1264-62-6]、及其用途，到目前为止，尚无公开文献报道大环内酯类衍生物——琥乙红霉素结晶水合物[C43H75NO16 nH20, n = 0. 2 0. 6，及其制备方法和用途
发明内容
本发明所涉及的是抗感染药物一大环内酯类衍生物一琥乙红霉素(Erythromycin Ethylsuccinate, CAS号1264-62-6)的水合物及其用途及其制备和用途。本发明的琥乙红霉素结晶水合物，其分子式为C43H75NO16 nH20, n = 0. 2 0. 6，n可以是0. 25、0. 5以及之间的数字，本发明的琥乙红霉素结晶水合物可具有不同的晶型，但无论如何，特征性的，本发明的这些水合物的热分析图谱可见明显的吸热峰(TG-DTA或TG-DSC)，这些结晶水合物未见国内外任何公开文献报道。令人惊奇的是，通过研究发现，本发明所获得的琥乙红霉素水合物能更稳定的存在，含有结晶水的琥乙红霉素等不同于琥乙红霉素无水物更易吸潮的特性，含有结晶水的琥乙红霉素具有良好的室温储存稳定性，便于储存和运输，能够更方便用于药物制剂的制备。卡尔费休法测定水分结果与热分析图谱的结果相吻合，热分析图谱可见琥乙红霉素的0. 25、0. 5水合物等。本发明的琥乙红霉素结晶水合物，能稳定存储。将上述样品密封于西林瓶中，在30°C下进行加速稳定性试验，用HPLC法(C18反相柱，4. 6 X 250mm，5 iim)，流动相:含0. 1%三乙胺的lOmmol/L十二烷基硫酸钠溶液(磷酸调pH3. 4)-乙腈(55 45)，检测波长为205nm，流速为I. Oml/min，检测含量和有关物质的变化情况。令人惊奇的是，本发明的琥乙红霉素水合物的含量和有关物质没有明显变化。按照CP2005，将本发明样品各5克在25°C下，置于相对湿度70%中进行引湿性试验，令人惊奇的是琥乙红霉素水合物引湿增重的比例较少，本发明的琥乙红霉素水合物引湿性与琥乙红霉素无水物相比，引湿性更低，即引湿的稳定性更高，更有利于其包装储存，或者比无水物是更有利的稳定的存储的形式。此外，无水物的潮解使得在处理时要隔绝空气防止粘连等，而水合物具有良好的滑动性，从而改善制剂的可操作性。结果见下表I。结晶固体具有高于无定形形式和低结晶度形式的化学稳定性和物理稳定性，它们还可表现为提高的吸湿性、本体性能和或流动性。新的多晶型的药物上的有用的化合物的发现提供了新的机会一便提高药物产品的作用特性，它扩大了制剂科学家设计例如具有目标释放曲线或者其它期望特性的药物的药物剂型而获得的材料的库，本领域需要替加环素结晶水合物或其多晶形。
表I琥乙红霉素水合物的引湿性试验结果(RH 70% 250C )
权利要求
1.大环内酯类衍生物，其特征在于大环内酯类衍生物为琥乙红霉素结晶水合物，分子式为 C43H75NO16 nH20, n = 0. 20 0. 6。
2.根据权利要求I所述的琥乙红霉素结晶水合物，其特征在于琥乙红霉素水合物为琥乙红霉素0. 25水合物。
3.根据权利要求I所述的的琥乙红霉素结晶水合物，其特征在于琥乙红霉素的水合物为琥乙红霉素0.5水合物。
4.根据权利要求I所述的大环内酯类衍生物——琥乙红霉素结晶水合物制备方法，其特征在于制备方法包括 方法A.在反应容器中，以C1-C6的低分子醇、C2-C6的低级腈、C3-C8的低分子酮或C2-C8的低级醚中的一种或几种等的一种或几种为溶剂，加红霉素，0-500C之间搅拌，使溶解，加碳酸氢钠或碳酸钠或碳酸钾、水搅拌，冷却至20°C以下，加琥珀酸单乙酯酰卤，包括琥珀酸单乙酯酰氯或琥珀酸单乙酯酰溴，用TLC监测至反应完全，加入酸或碱，控制pH值在7. 0-8. 5左右，沉降分离有机相，在有机相中加入水，冷却到-20 10°C，待固体析出毕，过滤，所得的固体再用水与C1-C6的低分子醇、C2-C6的低分子腈、C2-C8的低分子醚、C3-C8的低分子酮、C1-C6的低分子卤代烃中的一种或几种为溶剂进行一次或多次重结晶，冷却到-20 10°C，过滤，干燥，得琥乙红霉素结晶水合物； 或者方法B :在反应容器中，以C1-C6的低分子醇、C2-C6的低级腈、C3-C8的低分子酮或C2-C8的低级醚中的一种或几种等的一种或几种为溶剂，加硫氰酸红霉素或硫氰酸红霉素结晶水合物、乳酸红霉素等红霉素的盐的一种或几种，搅拌，加碳酸氢钠或碳酸钠或碳酸钾、水搅拌，搅拌反应1-3小时，滴加酸或碱的水溶液，搅拌，控制pH值在7. 0-8. 5左右，沉降分离有机相，有机相中加碳酸氢钠或碳酸钠或碳酸钾、水搅拌，冷却至20°C以下，加琥珀酸单乙酯酰卤，包括琥珀酸单乙酯酰氯或琥珀酸单乙酯酰溴，用TLC监测至反应完全，用TLC监测至反应完全，加入酸或碱，控制PH值在7. 0-8. 5左右，沉降分离有机相，在有机相中加入水，冷却到-20 10°C，待固体析出毕，过滤，所得的固体再用水与C1-C6的低分子醇、C2-C6的低分子腈、C2-C8的低分子醚、C3-C8的低分子酮、C1-C6的低分子卤代烃中的一种或几种为溶剂进行一次或多次重结晶，冷却到-20 10°C,过滤,干燥,得琥乙红霉素结晶水合物。
5.根据权利要求4所述的琥乙红霉素结晶水合物重结晶溶剂选自水与乙醇、异丙醇、乙腈、乙醚、四氢呋喃、丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯中的一种或几种。
6.根据权利要求1-3所述的的琥乙红霉素水合物的用途，其特征在于在制备含有琥乙红霉素结晶水合物组合物上的应用。
7.根据权利要求1-3所述的的琥乙红霉素的水合物的用途，其特征在于在制备固体制剂、经皮肤或粘膜给药的软膏和凝胶、以及栓剂上的应用。
8.根据权利要求1-3所述的的琥乙红霉素水合物的用途，其特征在于在制备对敏感的敏感菌、支原体、衣原体所引起的人和动物感染包括急性扁桃体炎、急性咽炎、鼻窦炎；猩红热、蜂窝织炎，白喉及白喉带菌者、气性坏疽、炭疽、破伤风、放线菌病、梅毒、李斯特菌病，军团菌病，肺炎支原体肺炎，肺炎衣原体肺炎，其他衣原体属、支原体属所致泌尿生殖系感染，沙眼衣原体结膜炎，厌氧菌所致口腔感染，空肠弯曲菌肠炎，百日咳，风湿热复发、感染性心内膜炎、口腔、上呼吸道医疗操作时治疗或预防用药物中的应用。
全文摘要
抗感染药物——大环内酯类衍生物及其制备和用途。本发明的大环内酯类衍生物，即琥乙红霉素结晶水合物，该水合物具有较少的吸湿性、较好的存储稳定性，适用于制备对革兰氏阳性或阴性细菌敏感菌，所致的人或动物的感染性疾病的治疗和预防中的药物中的应用。
文档编号C07H1/00GK102659880SQ20121011865
公开日2012年9月12日 申请日期2012年4月20日 优先权日2011年4月21日
发明者刘力 申请人:胡梨芳