专利名称：一种对羟基苯甘氨酸甲酯的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种医药中间体的合成，特别涉及一种抗生素药物中间体的合成，属于医药化工领域。
背景技术：
对羟基苯甘氨酸甲酯是抗生素的重要中间体，用于合成P -内酰胺类半合成抗菌素的侧链。现有技术中公开了以对羟基苯甘氨酸与甲醇在亚硫酰氯存在下制备对羟基苯甘 氨酸甲酯，该方法在亚硫酰氯操作中产生大量的氯化氢气体，对设备耐腐蚀性提出更高要求，给环保带来一定的压力。Michele Penso 等(European Journal of Organic Chemistry, (23), 2003)报道了对羟基苯甘氨酸和无水甲醇在氯化氢气体存在下酯化得到对羟基苯甘氨酸甲酯。该方法所用氯化氢挥发性强，设备腐蚀性大，使用过程中形成大量酸雾，给周围环境带来一定的负面影响。W02005085232公开了对羟基苯甘氨酸甲醇溶液在浓硫酸作用下生产对羟基苯甘氨酸甲酯，由于浓硫酸具有强氧化性和腐蚀性，使反应副产物增多，设备腐蚀严重，三废处理较麻烦，不适合商业化生产。CN200880022901. 3公开了对羟基苯甘氨酸在浓盐酸和2，2_ 二甲氧基丙烷存在下反应得到对羟基苯甘氨酸甲酯，该方法采用的甲基化试剂2，2-二甲氧基丙烷具有刺激性，原料成本和运输成本高，不适合商业化生产。综上，已有技术中存在生产成本高，收率低，操作繁琐，环保压力大，收率低等缺陷。
发明内容
本发明提供一种生产成本低，收率高，操作简便，对环境友好的适合工业化生产的对羟基苯甘氨酸甲酯的合成方法，得到的产品纯度高，易于运输和储存。一种对羟基苯甘氨酸甲酯的合成方法，包括对羟基苯甘氨酸或其盐和甲醇在固体酸存在下进行反应，TLC检测反应终点，经后处理得到对羟基苯甘氨酸甲酯。本发明利用固体酸独特的酸性以及与甲醇不互溶的特性，在酯化反应结束后，通过固液分离，回收固体酸；回收的固体酸可以套用。所述的固体酸为酸性树脂或杂多酸。所述的酸性树脂选自D061型树脂、D081型树脂、732型强酸性树脂。所述的杂多酸选自硅钨酸、磷钨酸、锗钨酸、钥钨酸、磷钥酸、硅钥酸。所述杂多酸优选负载在活性炭上；活性炭负载杂多酸的制备可参考刘晓娣发表的“活性炭负载杂多酸催化剂的研究进展”(《广州化学》2007年9月第32卷第3期)。所述杂多酸在活性碳上的负载量可通过ICP离子发射光谱仪检测负载体上的金属含量，再换算成杂多酸的质量后得到。相关文献可参考“炭化树脂负载杂多酸催化剂的制备和表征”(《催化学报》1998年3月第19卷第2期)、“合成钥钒磷杂多酸的新方法及其催化性能”(《化工进展》2005年第25卷第10期)。本发明所述的对羟基苯甘氨酸甲酯的合成方法中，所述对羟基苯甘氨酸盐可以通过对羟基苯甘氨酸与酸反应得到；所述的酸为盐酸、硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸等，优选为盐酸。所述的对羟基苯甘氨酸可以是消旋体，也可以是手性异构体。本发明所述的对羟基苯甘氨酸甲酯的合成方法中，反应原料的用量并没有严格的限定，一般按照化学反应计量比进行投料；过量的甲醇有利于酯化反应的进行，还可以作为反应的溶剂；但甲醇过量太多会稀释反应液中对羟基苯甘氨酸的浓度，也会造成甲醇的浪费；优选对羟基苯甘氨酸或其盐和甲醇的摩尔比为I : 10 50。 本发明所述的对羟基苯甘氨酸甲酯的合成方法中，固体酸催化剂的用量并没有严格的限定，固体酸可以容易地回收、套用，即使用量较多也不会浪费；固体酸的用量较多，可增大反应速率；固体酸的用量较少，需要较长的反应时间；优选对羟基苯甘氨酸或其盐和酸性树脂的质量比为I : 0.1 10，对羟基苯甘氨酸或其盐和杂多酸的质量比为I 0. 01 I。本发明所述的对羟基苯甘氨酸甲酯的合成方法中，反应温度为50 80°C，优选60 70。。。本发明所述的对羟基苯甘氨酸甲酯的合成方法中，所述的后处理包括冷却反应液，过滤回收固体酸；液相减压浓缩，浓缩物溶于水，用碱中和至PH为7.0 9.0，过滤，烘
干得对羟基苯甘氨酸甲酯。所述的碱为无机碱，选自氨水、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂。本发明所述的对羟基苯甘氨酸甲酯的合成方法中，所述的杂多酸优选为磷钥酸，其酸性在杂多酸中相对适中，既能保证反应体系的酸性，同时减少对设备的腐蚀。所述的酸性树脂优选为732型强酸性树脂，反应更加完全且副反应少。所述的后处理所用的碱优选为碳酸氢钠、碳酸氢钾，减少对设备的腐蚀。本发明合成方法中各步反应原料易得，反应条件温和，产物纯度高，操作工艺简单，成本低，生产不用特殊设备，后处理简单，环境污染小，适合工业化大生产。
具体实施例方式为了更好地理解本发明的技术方案，下面结合具体实施例作进一步的说明，但本领域的普通技术人员应当认识到，本发明并不限于这些实施例。实施例I按照对羟基苯甘氨酸甲醇摩尔比为I : 25，对羟基苯甘氨酸硅钨酸质量比为I 0.2，进行如下反应将活性炭浸溃于硅钨酸的饱和水溶液中，搅拌10-12小时，过滤得到湿品，于110°C下烘干备用。将50g对羟基苯甘氨酸与甲醇混合，搅拌均匀，加入I当量盐酸，室温下搅拌0. 5小时，再加入活性炭负载的硅钨酸，升温至60 65°C反应，TLC检测反应终点。反应结束后，降温冷却，抽滤除去硅钨酸，减压浓缩滤液除去多余甲醇，浓缩液加入200ml水溶解，用氨水中和至PH= 7，过滤，干燥得对羟基苯甘氨酸甲酯49g，收率90.5% (以对羟基苯甘氨酸计)，HPLC纯度为99. 8%。1H-NmrGoomHz, [D6]DMS0，25 °C ) 8 =3.32 (br. s, 2H, NH2), 3. 57 (s, 3H, C00CH3),4. 38(s，lH，2-H)，6. 70 (dd，3JH,H = 6. 5，4JH,H = 2. 0Hz，2H，4_H)，7. 15 (dd，3JH,H = 6. 6，4JH,H =
I.97Hz，2H，5-H)，9. 36 (S, 1H, OH) ppm.实施例2按照对羟基苯甘氨酸甲醇摩尔比为I : 50，对羟基苯甘氨酸磷钥酸质量比为 I I，进行如下反应如实施例I的方法制备活性炭负载的磷钥酸备用。将50g对羟基苯甘氨酸与甲醇混合，搅拌均匀，加入I当量三氟乙酸，室温搅拌I小时，加入活性炭负载的磷钥酸，升温至75 80°C反应，TLC检测反应终点。反应结束后，降温冷却，抽滤除去磷钥酸，减压浓缩滤液除去多余甲醇，浓缩液加入200ml水溶解，用碳酸氢钠水溶液中和至PH= 7.5，过滤，干燥得对羟基苯甘氨酸甲酯51g，收率94.3% (以对羟基苯甘氨酸计)，HPLC纯度为99. 5%。实施例3按照对羟基苯甘氨酸甲醇摩尔比为I : 30，对羟基苯甘氨酸磷钨酸质量比为I 0.8，进行如下反应按照实施例I的方法制备活性炭负载的磷钨酸备用。 将50g对羟基苯甘氨酸与甲醇混合，搅拌均匀，滴加0. 5当量硫酸，室温搅拌30分钟，加入活性炭负载的磷钨酸，升温至50 55°C反应，TLC检测反应终点。反应结束后，降温冷却，抽滤去除磷钨酸，减压浓缩除去多余甲醇，浓缩液加入200ml水溶解，用氢氧化钠水溶液中和至PH = 8.5，抽滤，干燥得对羟基苯甘氨酸甲酯50g，收率92.4% (以对羟基苯甘氨酸计)，HPLC纯度为99. 6%。实施例4按照对羟基苯甘氨酸甲醇摩尔比为I : 20，对羟基苯甘氨酸锗钨酸质量比为I 0.8，进行如下反应按照实施例I的方法制备活性炭负载的锗钨酸备用。将50g对羟基苯甘氨酸与甲醇混合，搅拌均匀，加入I当量甲磺酸，室温搅拌45分钟，加入活性炭负载的锗钨酸，升温至65 70°C反应，TLC检测反应终点。反应结束后，降温冷却，抽滤去除锗钨酸，减压浓缩除去多余甲醇，浓缩液加入200ml水溶解，用碳酸钾水溶液中和至PH = 9.0，抽滤，干燥得对羟基苯甘氨酸甲酯52g，收率96. 1% (以对羟基苯甘氨酸计)，HPLC纯度为99.8%。实施例5按照对羟基苯甘氨酸甲醇摩尔比为I : 35，对羟基苯甘氨酸锗钨酸(套用)质量比为I : 0.5,进行如下反应将50g对羟基苯甘氨酸与甲醇混合，搅拌均匀，加入I当量盐酸，搅拌30分钟，力口入实施例4中回收活性炭负载的锗钨酸，升温至55 60°C反应，TLC检测反应终点。反应结束后，降温冷却，抽滤去除锗钨酸，减压浓缩除去多余甲醇，浓缩液加入200ml水溶解，用碳酸钾水溶液中和至PH = 8.8，抽滤，干燥得对羟基苯甘氨酸甲酯51g，收率94.3% (以对羟基苯甘氨酸计)，HPLC纯度为99. 7%。实施例6按照对羟基苯甘氨酸甲醇摩尔比为I : 30，对羟基苯甘氨酸732型强酸性树脂质量比为I : 0.2，进行如下反应将50g对羟基苯甘氨酸与甲醇混合，搅拌均匀，加入732型强酸性树脂，升温至65 70°C反应，TLC检测反应终点。反应结束后，降温冷却，抽滤将树脂过滤分离。向分离得到的树脂中加入200ml水，再用氢氧化钠水溶液调节pH = 9，过滤除去树脂，水相加入10%的盐酸调节pH = 7 8，抽滤，干燥得对羟基苯甘氨酸甲酯52g，收率96. 1% (以对羟基苯甘氨酸计)，HPLC纯度为99. 9%。实施例7·
按照对羟基苯甘氨酸甲醇摩尔比为I : 45，对羟基苯甘氨酸D061型树脂质量比为I : 8,进行如下反应将50g对羟基苯甘氨酸与甲醇混合，搅拌均匀，加入D061型树脂，升温至65 70°C反应，TLC检测反应终点。反应结束后，降温冷却，抽滤将树脂过滤分离。向分离得到的树脂中加入200ml水，再用氢氧化钠水溶液调节pH = 9，过滤除去树脂，水相加入10%的盐酸调节pH = 7 8，抽滤，干燥得对羟基苯甘氨酸甲酯50g，收率92. 4% (以对羟基苯甘氨酸计)，HPLC纯度为99.6%。实施例8按照对羟基苯甘氨酸甲醇摩尔比为I : 25，对羟基苯甘氨酸D081型树脂质量比为I : 5,进行如下反应将50g对羟基苯甘氨酸与甲醇混合，搅拌均匀，加入D081型树脂，升温至65 70°C反应，TLC检测反应终点。反应结束后，降温冷却，抽滤将树脂过滤分离。向分离得到的树脂中加入200ml水，再用氢氧化钠水溶液调节pH = 9，过滤除去树脂，水相加入10%的盐酸调节PH= 7 8，抽滤，干燥得对羟基苯甘氨酸甲酯51g，收率94.3% (以对羟基苯甘氨酸计)，HPLC纯度为99. 7%。需要说明的是，在本发明中提及所有文献在本申请中引用作为参考，如同每一篇文献被单独应用作为参考那样；此外应理解，以上所述是本发明的具体实施例及所运用的技术原理，在阅读了本发明的上述内容之后，本领域技术人员可以对本发明做各种修改而不背离本发明的精神和范围，这些等同形式的修改同样落在本发明的保护范围之内。
权利要求
1.一种对羟基苯甘氨酸甲酯的合成方法，包括对羟基苯甘氨酸或其盐和甲醇在固体酸存在下反应，经后处理得到对羟基苯甘氨酸甲酯。
2.如权利要求I所述的对羟基苯甘氨酸甲酯的合成方法，其特征在于所述的固体酸为酸性树脂或杂多酸。
3.如权利要求2所述的对羟基苯甘氨酸甲酯的合成方法，其特征在于所述的酸性树脂选自D061型树脂、D081型树脂或732型强酸性树脂；所述的杂多酸选自硅钨酸、磷钨酸、锗钨酸、钥钨酸、磷钥酸或硅钥酸。
4.如权利要求2或3所述的对羟基苯甘氨酸甲酯的合成方法，其特征在于所述的杂多酸负载在活性炭上。
5.如权利要求I所述的对羟基苯甘氨酸甲酯的合成方法，其特征在于所述对羟基苯甘氨酸盐通过对羟基苯甘氨酸与酸反应得到，所述的酸为盐酸、硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸或三氟乙酸。
6.如权利要求I所述的对羟基苯甘氨酸甲酯的合成方法，其特征在于所述对羟基苯甘氨酸或其盐和甲醇的摩尔比为I : 10 50。
7.如权利要求I所述的对羟基苯甘氨酸甲酯的合成方法，其特征在于所述的对羟基苯甘氨酸或其盐和酸性树脂的质量比为I : 0. I 10 ;所述的对羟基苯甘氨酸或其盐和杂多酸的质量比为I : 0. 01 I。
8.如权利要求I所述的对羟基苯甘氨酸甲酯的合成方法，其特征在于所述的反应温度为 50 80°C。
9.如权利要求I所述的对羟基苯甘氨酸甲酯的合成方法，其特征在于所述的后处理包括将反应液冷却，过滤回收固体酸；液相减压浓缩，浓缩物溶于水，用碱中和至pH为7. 0 9. 0，过滤，烘干得对羟基苯甘氨酸甲酯。
10.如权利要求1-9任一项所述的对羟基苯甘氨酸甲酯的合成方法，其特征在于所述的固体酸在反应结束后回收，套用。
全文摘要
本发明公开了一种对羟基苯甘氨酸甲酯的合成方法，以对羟基苯甘氨酸或其盐为起始原料，在固体酸存在下与甲醇反应，经后处理得到对羟基苯甘氨酸甲酯。本发明方法制备对羟基苯甘氨酸甲酯原料易得，操作简便，成本低，收率高，产品纯度高，适合商业化生产。
文档编号C07C227/18GK102718672SQ20121019638
公开日2012年10月10日 申请日期2012年6月11日 优先权日2012年6月11日
发明者庄程翰, 朱鹏, 楼军军, 沈天丰, 申屠阳, 肖智力, 靳小舜 申请人:浙江普洛医药科技有限公司