专利名称：抗肿瘤靶向激活的多肽阿霉素、其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种抗肿瘤药物化合物，具体地，涉及一种抗肿瘤靶向激活的多肽阿霉素、其制备方法和用途。
背景技术：
盐酸阿霉素是一种目前广谱使用的有效的抗肿瘤剂，用于治疗血液和固体肿瘤，如乳腺癌和卵巢癌，肉瘤，和许 多其他实体肿瘤，具有作用强和可用于各生长期的肿瘤等特点。然而，临床上应用这一蒽环类化合物因为具有严重的毒副作用，而被限制其使用剂量。盐酸阿霉素引发多项不良反应，包括骨髓毒性，胃肠疾病，口腔炎，脱发，外渗，急性和累积性心脏毒性。盐酸阿霉素的主要限制是在每个疗程后，大剂量盐酸阿霉素导致骨髓，骨髓和血液中单核细胞和血小板急剧减少。特别令人关切的是累积性心脏毒性能够引发心肌充血性心力衰竭，是不可逆转的，达到5%次累积剂量的阿霉素超过550毫克/平方米。阿霉素的结构如下
权利要求
1.一种抗肿瘤靶向激活的多肽阿霉素，其特征在于，该多肽阿霉素由化合物A的氨基与化合物B的羧基缩合制得，所述化合物A、化合物B的结构如下
2.如权利要求I所述的抗肿瘤靶向激活的多肽阿霉素，其特征在于，所述的阿霉素衍生物是指表阿霉素，为阿霉素的同分异构体，该表阿霉素的结构式为
3.如权利要求I或2所述的抗肿瘤靶向激活的多肽阿霉素，其特征在于，所述的R6选择Leu或Trp氨基酸。
4.如权利要求I或2所述的抗肿瘤靶向激活的多肽阿霉素，其特征在于，所述的R7选择
5.一种根据权利要求I所述的抗肿瘤靶向激活的多肽阿霉素的制备方法，其特征在于，该方法包括以下具体步骤 步骤1，制备化合物B:偶联氨基酸残基，并分离得到所形成的多肽R3-Arg-R4-R5-R6 ； 步骤2，步骤I所得到的化合物B的R3端的羧基与化合物A的氨基共价结合，形成多肽阿霉素； 其中，R3为Leu或没有,R4选择Pro, Thr, Phe, Leu, Val或Ala中的任意一种氨基酸，R5选择Thr, Tyr, Phe, Leu或Val中的任意一种氨基酸，R6选择任意一种氨基酸。
6.如权利要求5所述的抗肿瘤靶向激活的多肽阿霉素的制备方法，其特征在于，所述的步骤I还包含步骤I. 1，在化合物B的R6端形成氨基保护基。
7.如权利要求6所述的抗肿瘤靶向激活的多肽阿霉素的制备方法，其特征在于，所述的步骤I. I中，R6端形成的氨基保护基为丁二酸单酰基。
8.如权利要求5所述的抗肿瘤靶向激活的多肽阿霉素的制备方法，其特征在于，所述的步骤I还包含步骤I. 2，将步骤I得到的多肽R3-Arg-R4-R5-R6与R7-C1或R7-0H 的酰基或羧基反应得到R3-Arg-R4-R5-R6-R7，R7选择基团(I)
9.如权利要求8所述的抗肿瘤靶向激活的多肽阿霉素的制备方法，其特征在于，所述的R7选择
10.一种根据权利要求I所述的多肽阿霉素在用于制备抗肿瘤药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了一种抗肿瘤靶向激活的多肽阿霉素、其制备方法和用途，该多肽阿霉素由化合物A的氨基与化合物B的羧基缩合制得，该化合物A、化合物B的结构如下该化合物A为阿霉素或其衍生物，该化合物B为凝血蛋白酶和VIIa能够特异性水解的四肽、四肽衍生物、五肽或五肽衍生物的一种。R3为Leu或没有；R4可为Pro,Thr,Phe,Leu,Val或Ala中的任意一种；R5可为Thr,Tyr,Phe,Leu或Val中的任意一种；R6可为任意一种氨基酸；R选择Succinyl或R7；R7选择基团(1)或基团(2)，该基团(1)中的n=1～20，该基团(2)中的R8为取代或未取代的C1～C20的直链或支链饱和或不饱和脂肪烃，取代或未取代的C6～C20芳香烃。本发明提供的多肽阿霉素比盐酸阿霉素及其衍生物大大降低了药物的毒性，并且提高了药效。
文档编号C07K7/06GK102875651SQ20121037339
公开日2013年1月16日 申请日期2012年9月27日 优先权日2012年9月27日
发明者刘辰, 刘源 申请人:亚飞(上海)生物医药科技有限公司