专利名称：一种头孢拉宗侧链的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种头孢拉宗侧链的制备方法，特别涉及一种头孢拉宗中间体的制备方法。
背景技术：
头孢拉宗为头霉素衍生物，作用与头孢美唑近似，对革兰阴性菌和厌氧菌有良好抗菌作用。头孢拉宗由日本富山化学工业制药株式会社于上世纪70年代开发，并于1985年上市的第三代头孢类抗生素.头孢拉宗与其他头孢菌素类作用机制相似，主要是通过抑制细菌细胞壁的合成而起到杀菌作用。头孢拉宗系广谱抗菌药，对G+、G_细菌和厌氧菌均有作用，其中对厌氧菌作用优于一般三代头孢菌素.头孢拉宗由于在7位引入甲氧基增加了 耐酶性，对β_内酞胺酶的稳定性优于同类品种，具有穿透力强，体内分布广，在诸多部位均可达到治疗浓度。国内国外相关头孢拉宗的合成方法专利报道很多，国内专利201110096289.8以D-苏氨酸为起始原料经过甲酯化、DEPT-OMe的制备、DEPT-OMe-OP的制备、DEPT-OP制备得到头孢拉宗乙酯化合物；专利200710090958. 4公开了头孢拉宗钠的制备方法。关于头孢拉宗精制方法专利200810123614. 3及200910310183. 6分别经不同工艺提纯头孢拉宗产品，得到符合药用的头孢拉宗钠产品。虽然该品种的研究较多，目前国内没有头孢孢拉宗产品上市。本发明提供一种孢拉宗侧链的制备方法，该方法工艺步骤短，能满足工业化生产头孢拉宗的需要。头孢拉宗侧链由两个原料D-苏氨酸、DEPT合成制得，国内文摘“头孢拉宗合成”，成都大学学报，第28卷第3期，199-201，选用该两种原料作为起始原料，但反应后处理过程需要浓缩，溶媒使用量大使反应成本高，且工艺操作复杂，本发明针对上述不足，改进了侧链合成工艺，采用等电点时进行析晶，侧链收率大幅度提高。该方法简便易行，适合工业化大生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种工艺步骤简单，适合工业化生产的头孢拉宗中间体。本发明提供了一种式I所示的头孢拉宗中间体的制备方法，经过合成人员大量的实验研究，证明提取液可以不经过浓缩得到质量合格的头孢拉宗侧链，且收率及纯度都较闻。
权利要求
1.一种头孢拉宗侧链的制备方法，其特征在于，包括以下步骤 步骤A:头孢拉宗侧链的合成 步骤B:侧链合成后处理。
2.根据权利I所述的制备方法，其特征在于，步骤如下 步骤A :干燥的250ml三口瓶中，加入D-O-叔丁基苏氨酸7. 4g，无水DCM 80ml，搅拌，通入氮气置换系统，室温滴加三甲基氯硅烷10 ml，冰浴降温至5°C，缓慢滴加三乙胺12 ml,滴加温度控制在0°C 10°C，滴毕自然升温至室温，反应2h，反应完毕后冰浴降温至0°C，滴加EDPC12g的20ml无水DCM溶液，滴加温度5°C 10°C，滴毕自然升温至室温，反应Ih ;步骤B :抽滤，DCM洗涤滤饼，滤液用20ml水洗涤30min，分液，有机相用饱和碳酸氢钠溶液调至PH7 10，分液，有机相用40ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次，每次5min，合并水相，水相用乙酸乙酯20ml洗涤2次，每次5min，分液，水相加入盐酸调至PH4 5，搅拌lOmin，再用盐酸调至PH2 3，析出大量白色晶体，室温搅拌养晶2h，抽滤，滤饼加入纯化水打浆30min，抽滤，滤饼用纯化水洗涤，得白色固体，60°C真空干燥24h。
3.根据权利2所述的制备方法，所述步骤B侧链合成后处理所用的析晶方法为通过控制PH值结晶。
4.根据权利要求2所述的制备方法，所述的结晶PH值为2 3。
5.根据权利2所述的制备方法，所述结晶最佳PH2.5。
全文摘要
本发明涉及到一种头孢拉宗侧链的合成方法，采用两个原料D-苏氨酸、DEPT经过两步反应合成制得。本发明的反应步骤包括头孢拉宗侧链合成；反应液后处理。本发明后处理过程中提取液结晶采用控制pH值结晶方法，省去了浓缩环节，本发明的目的是提供一种工艺步骤简单，适合工业化生产的头孢拉宗中间体。
文档编号C07D241/08GK102838551SQ20121038583
公开日2012年12月26日 申请日期2012年10月12日 优先权日2012年10月12日
发明者孙志嘉, 杨新春, 成佳兴 申请人:哈药集团制药总厂