一种脯氨酸衍生物的制备方法
【专利摘要】本发明涉及制药领域，具体涉及脯氨酸衍生物的新合成工艺路线，该方法简便经济，适合合成结构类型新颖的消旋或光学纯脯氨酸衍生物。
【专利说明】一种脯氨酸衍生物的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及制药领域，具体涉及脯氨酸衍生物的新合成工艺路线，该方法简便经济，适合合成结构类型新颖的消旋或光学纯脯氨酸衍生物。
【背景技术】
[0002]脯氨酸是一种环状的亚氨基酸，是组成蛋白质的常见20种氨基酸中唯一的亚氨基酸。在肽链中有其特殊的作用，易于形成顺式的肽键，不利于a螺旋的形成。脯氨酸及其衍生物广泛应用于小分子催化以及药物化学领域。目前，脯氨酸及其衍生物作为合成砌块以广泛应用于二肽基肽酶-4抑制剂(如Vildagliptin、Saxagliptin)以及抗HCV病毒药物(如Telaprevir、Boceprevir)等上市药物中。以下为新近上市的含有脯氨酸衍生物结
构的药物:
[0003]
【权利要求】
1.一种式(I)化合物或其盐的制备方法:
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述式(VI)化合物包括下列化合物:2-(二苄基氨基甲酰基)-1_环戊基甲酸甲酯、(lS，2R)-2-( 二苄基氨基甲酰基)-1-环戊基甲酸甲酯或(IR，2S)-2-( 二苄基氨基甲酰基)-1-环戊基甲酸甲酯。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述式(V)化合物包括下列化合物:(2-(( 二苄基氨基)甲基)环戊基)甲醇、(1S，2R)-2-(( 二苄基氨基)甲基)环戊基)甲醇或(IR，2S)-2-(( 二苄基氨基)甲基)环戊基)甲醇。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述式(IV)化合物包括下列化合物:N-苄基，N-((-2-(羟基甲基)环戊基)甲基)氨基甲酸叔丁酯、N-苄基，N-(((lR，2S)-2-(羟基甲基)环戊基)甲基)氨基甲酸叔丁酯或N-苄基，N-(((lS，2R)-2-(羟基甲基)环戊基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述式(III)化合物包括下列化合物:N-苄基，N-((2-甲酰基环戊基)甲基)氨基甲酸叔丁酯、N-苄基，N-(((1R，2S)_2-甲酰基环戊基)甲基)氨基甲酸叔丁酯或N-苄基，N-(((1S，2R)_2-甲酰基环戊基)甲基)氨基甲酸叔丁酷。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述式(II)化合物包括下列化合物:(3aR, 6aS) _2_苄基八氧环戍并[c]吡略-1-臆、(IS, 3aR, 6aS) _2_苄基八氧环戍并[c]批咯-1-腈(lS，3aR，6aS)-2-苄基八氢环戊并[c]吡咯-1-腈或(IR，3aS，6aR)-2-苄基八氢环戊并[c]吡咯-1-腈。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述式(I)化合物包括下列化合物:(3aR，6aS)-2-苄基八氢环戊并[c]吡咯-1-羧酸酸及其相应的盐、(lS，3aR，6aS)-2-苄基八氢环戊并[c]吡咯-1-羧酸酸及其相应的盐或(lR，3aS，6aR)-2-苄基八氢环戊并[c]吡咯-1-羧酸酸及其相应的盐。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，形成酰胺的方法包括使用氯化亚砜、三氯化磷等制得式(VIII)化合物的酰氯，再在冰浴及碱性条件下与相应的R3基团取代的苄胺形成式(VII)化合物；或在缩合剂如DCC-DMAP、EDC1-HOBT、⑶I等条件下形成式(VII)化合物；或使用如氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯以及适当的酰氯形成式(VIII)化合物的活性酯，再与R3基团取代的苄胺形成式(VII)化合物；所用的碱包括三乙胺、吡啶、N甲基吗啉或二异丙基乙胺。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中使用的还原剂为四氢铝锂、二氢双(2甲氧基乙氧基)铝酸钠、硼烷及取代硼烷的络合物、硼氢化钠或硼氢化钾。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(4)中的使用的氧化剂及方法包括:碘酸及高碘酸氧化 剂(如IBX试剂,Dess-martin氧化剂)、铬酸氧化剂(collins试剂,PCC,PDC)、Swern氧化、、Coery-Kim氧化、三氧化硫吡啶络合物体系或次氯酸钠-Tempo氧化体系O
【文档编号】C07D207/16GK103787950SQ201210420989
【公开日】2014年5月14日 申请日期:2012年10月30日 优先权日:2012年10月30日
【发明者】孙宏斌, 张帆 申请人:中国药科大学