取代的咪唑并吡啶和咪唑并哒嗪及其用途
【专利摘要】本发明涉及新的取代的咪唑并吡啶和咪唑并哒嗪，涉及其制备方法，涉及其单独或结合的用于治疗和/或预防疾病的用途，以及涉及其用于制备治疗和/或预防疾病（特别是用于治疗和/或预防心血管疾病）的药剂的用途。
【专利说明】取代的咪唑并吡啶和咪唑并哒嗪及其用途
[0001] 本发明涉及新的取代的咪唑并吡啶和咪唑并哒嗪，涉及其制备方法，涉及其单独或结合用于治疗和/或预防疾病的用途，以及涉及其制备用于治疗和/或预防疾病一特别是用于治疗和/或预防心血管障碍一的药剂的用途。
[0002]哺乳动物细胞中最重要的细胞传递系统之一是环鸟苷一磷酸(cGMP)。其与一氧化氮(NO) —起形成NO/cGMP系统，一氧化氮是由内皮释放并且传递激素和机械信号。鸟苷酸环化酶催化由鸟苷三磷酸(GTP)生物合成cGMP。目前已知的该家族的代表可以根据结构特征或根据配体类型分为两组:可由利钠肽激发的颗粒状鸟苷酸环化酶和可由NO激发的可溶性鸟苷酸环化酶。所述可溶性鸟苷酸环化酶由两个亚基构成，并且极有可能每个异源二聚体包含一个血红素，其是调节位点的一部分。这对于活化机制来说是极端重要的。NO能够结合至血红素的铁原子并因此显著增加所述酶的活性。相比之下，不含血红素的制剂不能被NO所激发。一氧化碳(CO)也能够结合至血红素的中心铁原子，但是CO的激发作用明显小于NO的激发作用。
[0003]通过形成cGMP，以及由于因而对磷酸二酯酶、铁通道和蛋白激酶的调节，鸟苷酸环化酶在多种生理过程中起到重要作用，特别是在平滑肌细胞的舒张和增殖中，在血小板凝集和血小板粘附中和在神经元信号传递中，以及在基于对上述过程的中断的病症中。在病理生理条件下，NO/cGMP系统可以受到抑制，这可导致例如高血压、血小板激活、增加的细胞增殖、内皮功能障碍、动脉硬化、心绞痛、心力衰竭、心肌梗死、形成血栓、中风和性功能障碍。
[0004]由于可预期的高效率和低水平的副作用，用于这类病症的可能的NO非依赖性治疗(通过靶向生物体内cGMP信号途径的影响)是一种有前景的方法。
[0005]对可溶性鸟苷酸环化酶的治疗性激发作用目前已专门使用诸如有机硝酸酯的化合物来实现，所述化合物的作用是基于NO。NO是由生物转化形成，并且通过攻击血红素的中心铁原子来活化可溶性鸟苷酸环化酶。除了所述副作用外，耐受性的发展也是该治疗模式的关键缺点之一。
[0006]近年来，已经记载了一些直接激发可溶性鸟苷酸环化酶，即不预先释放NO的物质，例如3-(5’-羟甲基-2’-呋喃基)-1_苄基吲唑[YC-l;Wu etal., Blood84(1994), 4226;Mulsch et al., Brit.J.Pharmacol.120 (1997),681],脂肪酸[Goldberg et al.，J.Biol.Chem.252 (1977)，1279]、二苯基六氟磷酸碘鎗盐[Pettibone et al.，Eur.J.Pharmacol.116 (1985)，307]、异甘草素[Yu et al., Brit.J.Pharmacol.114(1995)，1587]和各种取代的吡唑衍生物(W098/16223)。
[0007]作为可溶性鸟苷酸环化酶的刺激剂，W000/06569公开了稠合的吡唑衍生物，并且TO03/095451公开了氨基甲酸酯取代的3-嘧啶基吡唑并吡啶。W02008/031513记载了例如取代的咪唑并吡啶和咪唑并嘧啶作为可溶性鸟苷酸环化酶的刺激物。W02010/065275和TO2011/149921公开了作为sGC活化剂的含有咪唑并吡啶和咪唑并嘧啶取代基的4-氨基-5，5- 二甲基-5，7，二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶酮。
[0008]本发明的一个目标是提供可作为可溶性鸟苷酸环化酶的刺激剂并且与现有技术已知化合物相比具有相同或改进的治疗特性的新物质，例如在它们的体内性质方面，如它们的药物代谢动力学和药效学情况和/或它们的代谢特性和/或它们的剂量-活性关系。
[0009]本发明提供通式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐以及所述N-氧化物和盐的溶剂合物，
[0010]
【权利要求】
1.式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐以及所述N-氧化物和盐的溶剂合物，
2.权利要求1所述的式(I)的化合物以及其盐、溶剂合物以及所述的溶剂合物，其中 A为氮或CR3， 其中 R3为氢、氘、氟、碘、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、环丙基、环丁基、羟基、批唑基或批淀基， 其中(C1-C4)-烷基、乙烯基、烯丙基、乙炔基和吡啶基可被I或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自甲基、环丙基和环丁基，
L 为 #-CR4AR4B-(CR5aR5b) p-## 基团
其中 #为与羰基的连接位点， ##为与嘧啶或三嗪环的连接点， P为O或I, R4a为氢、氟、甲基、乙基、羟基或氨基， R4b为氢、氟、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、甲氧基羰基 氨基、氰基、环丙基、环丁基、环戊基、苯基或式-Q-R8的基团， 其中(C1-C4)-烷基可被I至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氰基、三氟甲基、环丙基、环丁基、环戊基、羟基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、羟基羰基、甲氧基擬基、乙氧基擬基和氣基， 并且其中 Q为一个键或亚甲基， R8为-(C=O) ,-NR9R10.-C (=S) -NR9R1'噁二唑酮基、噁二唑硫酮基、苯基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基， 其中 r为O或I, R9和Rki各自彼此独立地为氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、吡唑基或吡啶基， 其中甲基、乙基和异丙基可额外地被I或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、环丙基、环丁基、环戊基、羟基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、羟基擬基、甲氧基擬基、乙氧基擬基和氣基，并且 其中噁二唑酮基、噁二唑硫酮基、苯基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基和吡嗪基本身可被I或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯、氰基、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基、异丙基、2，2，2-三氟乙基、1，I, 2，2，2-五氟乙基、环丙基、环丁基、环丙基甲基、环丁基甲基、羟基、甲氧基和乙氧基， 或者 R4a和R4b与它们连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基或四氢吡喃基环，其中环丙基、环丁基、环戊基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基和四氢吡喃基环可被I或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟和甲基， R5a为氢、氟、甲基、乙基或羟基， R5b为氢、氟、甲基、乙基或三氟甲基，M为CH或N， R1 为 3，3，3_ 二氣丙-1-基、2，2, 3，3，3_ 五氣丙-1-基、4，4，4- 二氣丁 -1-基、3，3, 4, 4-四氟丁 -1-基、3，3, 4, 4, 4-五氟丁 -1-基、(C3-C6)-环烷基甲基、苄基、噻吩基甲基、批啶基甲基、嘧啶基甲基、批嗪基甲基或哒嗪基甲基， 其中苄基被I至3个氟 取代基取代， 并且 其中(C3-C6)-环烷基甲基、噻吩基甲基、吡啶基甲基、嘧啶基甲基、吡嗪基甲基和哒嗪基甲基可被I或2个氟取代基取代， R2为氢、氟或氯， R6为氢、氟、氯或甲基， R7代表氢或甲基。
3.权利要求1或2所述的式(I)的化合物以及其盐、溶剂合物以及所述盐的溶剂合物，其中 A为氮或CR3， 其中 R3代表氢，
L 为 #-CR4AR4B-(CR5aR5b) p-## 基团
其中 #为与羰基的连接位点， ##为与嘧啶或三嗪环的连接点， P为O， R4a为氢、氟、甲基、乙基、羟基或氨基， R4b为氢、氟、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基羰基 氨基、环丙基、环丁基、环戊基或式-Q-R8的基团，其中甲基和乙基可被I至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氰基、三氟甲基、环丙基、环丁基、羟基、二氟甲氧基、二氣甲氧基、甲氧基、乙氧基、羟基擬基、甲氧基擬基、乙氧基擬基和氣基， 并且其中 Q为一个键， R8为-(C=O)r_NR9R1C1、苯基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基或嘧啶基，其中 r为1， R9和Rki彼此独立地各自为氢或环丙基， 并且其中苯基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基和嘧啶基本身可被I或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基、异丙基、2，2，2-三氟乙基、1，I, 2，2，2-五氟乙基、环丙基、环丁基、环丙基甲基和环丁基甲基， 或者 R4a和R4b与它们连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基或四氢吡喃基环，其中所述环丙基、环丁基、环戊基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基和四氢吡喃基环可被I或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟和甲基，M为CH或N， R1 为 4，4, 4-二氟丁 -1-基、3，3, 4, 4-四氟丁 _1_基、3，3, 4, 4, 4-五氟丁 -1-基或苄基， 其中苄基被I至3个氟取代基取代， R2为氟或氯，条件是M为CH， 或者 R2为氢，条件是M为N, R6为氢， R7代表氢。
4.权利要求1、2或3的式(I)的化合物以及其盐、溶剂合物以及所述盐的溶剂合物，其中 A为氮或CR3， 其中 R3代表氢，
L 为 #-CR4AR4B-(CR5aR5b ) p-## 基团
其中 #为与羰基的连接位点， ##为与嘧啶或三嗪环的连接点， P为O， R4a为氢、氟、甲基或羟基， R4b为氢、氟、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基或甲基， M为CH或N， R1 为 4，4, 4-二氟丁 -1-基、3，3, 4, 4-四氟丁 _1_基、3，3, 4, 4, 4-五氟丁 -1-基或苄基， 其中苄基被I至3个氟取代基取代， R2为氟或氯，条件是M为CH， 或者 R2为氢，条件是M为N, R6为氢， R7代表氢。
5.一种制备如权利要求1至4中任一项所定义的式(I)的化合物的方法，特征在于[A]将式(II)的化合物
6.如权利要求1至4中任一项所定义的式(I)的化合物用于治疗和/或预防疾病。
7.如权利要求1至4中任一项所定义的式(I)的化合物用于制备治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、肺高血压、缺血、血管病症、肾功能衰竭、血栓栓塞性病症、纤维化病症和动脉硬化的药剂的用途。
8.如权利要求1至4中任一项所定义的式(I)的化合物用在治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、肺高血压、缺血、血管病症、肾功能衰竭、血栓栓塞性病症、纤维化病症和动脉硬化的方法中。
9.一种药剂，其包含如权利要求1至4中任一项所定义的式(I)的化合物以及惰性的、非毒性的、药学上合适的赋形剂。
10.一种药剂，其包含如权利要求1至4中任一项所定义的式(I)的化合物以及其他选自以下的活性化合物:有机硝酸酯、NO供体、cGMP-PDE抑制剂、抗血栓试剂、降血压试剂及脂质代谢调节试剂。
11.权利要求9或10的药剂用于治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、肺高血压、缺血、血管病症、肾功能衰竭、血栓栓塞性病症、纤维化病症和动脉硬化。
12.一种通过使用有效剂量的至少一种如权利要求1至4中任一项所定义的式(I)化合物或如权利要求9至10中任一项所定义的药剂治疗和/或预防人和动物中的心力衰竭、心绞痛、高血压、 肺动脉高压、缺血、血管病症、肾功能衰竭、血栓栓塞性病症、纤维化病症和动脉硬化的方法。
【文档编号】C07D487/04GK103649093SQ201280033572
【公开日】2014年3月19日 申请日期:2012年5月2日 优先权日:2011年5月6日
【发明者】M·福尔曼, 约翰尼斯-彼得·施塔施, G·雷德利克, N·格里布诺, D·郎, F·旺德, 李民坚 申请人:拜耳知识产权有限责任公司, 拜耳药业股份公司