制备氨基丙炔或烯胺酮的方法

制备氨基丙炔或烯胺酮的方法
【专利摘要】本发明提供了制备氨基丙炔或烯胺酮的方法，所述方法包括在过渡金属催化剂的存在下使金属乙炔化物、胺和含羰基的化合物反应的步骤。还提供了制备氨基丙炔的方法，所述方法包括在过渡金属催化剂的存在下使金属乙炔化物、胺和含卤化物的化合物在50℃至150℃的反应温度下反应的步骤。还提供了进一步合成所制备的氨基丙炔以获得丁炔胺、另外的氨基丙炔或三唑的方法。
【专利说明】制备氨基丙炔或烯胺酮的方法
【技术领域】
[0001]本发明基本上涉及三组分偶联反应以产生氨基丙炔。本发明还涉及三组分偶联反应以产生烯胺酮(enaminone)。
[0002]背景
[0003]炔丙基胺是制备许多含氮生物活性化合物的常见骨架和合成上通用的关键中间体。近年来，用于合成氨基丙炔的最常用方法包括使用非常敏感的Grignard试剂HCCMgBr以及与乙酸炔丙酯、炔丙醇和炔丙基卤化物的金属催化的炔丙基取代反应。然而，用于醛、炔烃和胺偶联或炔烃、卤化物和胺偶联方法的有机炔烃通常局限于取代端炔，并且当使用时，产生具有内部炔的炔丙基胺，而该内部炔倾向于限制许多功能炔烃的进一步重要应用。
[0004]烯胺酮作为合成化学中间体近年来受到越来越多的关注。这是因为它们具有以亲电试剂和亲核试剂二者的形式参与化学反应的能力的显著通用性。尽管烯胺酮的早期用途局限于充当有机合成中的合成中间体，但烯胺酮在有价值的药物产品的开发中的各种应用的探索近来已经取得令人瞩目的进步。
[0005]已经建立许多方法以形成烯胺酮。也就是说，这些方法包括缩合反应或加成反应，杂环化合物的裂解和烯胺酮的酰化。
[0006]合成烯胺酮的最常用方法包括氨或伯胺或仲胺与1，3- 二酮或3-酮酯之间的反应。该策略偶尔可能失败，例如，在使用如邻硝基苯胺或对硝基苯胺的弱碱的情况下。
[0007]通常，如前所述的形成烯胺酮或炔丙基胺的方法，其或者需要高度特定化起始原料或者需要相对苛刻的反应条件以促进期望的烯胺酮或炔丙基胺的获得。此外，在许多情况下，烯胺酮或炔丙基胺的最终产物产率可能并不令人满意。
[0008]亟需提供克服或至少改进上述一个或多个缺点的制备氨基丙炔(或炔丙基胺)的方法。
[0009]还亟需提供用于制备烯胺酮的方法。
[0010]概述
[0011]根据第一方面，提供了制备氨基丙炔的方法，其包括在过渡金属催化剂的存在下使金属乙炔化物、胺和含羰基的化合物反应的步骤。
[0012]有利地，由于使用诸如碳化钙的金属乙炔化物，所制备的氨基丙炔可具有端炔官能团，其与在氨基丙炔的内部结构中具有炔官能团的情况相反。通过C-H活化，端炔官能团可用作亲核碳源。
[0013]更有利地，使用诸如碳化钙的金属乙炔化物可以避免现有技术的缺点，例如许多保护步骤和脱保护步骤。因此，公开的方法可大大减少氨基丙炔合成中的步骤的数目。此处，公开的方法可在单一步骤中形成氨基丙炔。
[0014]根据第二方面，提供了制备氨基丙炔的方法，其包括在过渡金属催化剂的存在下使金属乙炔化物、胺和含卤化物的化合物在50°C至150°C的反应温度下反应的步骤。
[0015]根据第三方面，提供了制备丁炔胺的方法，其包括如下步骤:
[0016](a)在过渡金属催化剂的存在下使金属乙炔化物、胺和含羰基的化合物反应以形成氨基丙炔中间体化合物；和
[0017](b)将Cu-卤代烷烃添加至步骤(a)的所述氨基丙炔中间体化合物以产生所述乙酰胺。
[0018]根据第四方面，提供了制备氨基丙炔的方法，其包括以下步骤:
[0019](a)在过渡金属催化剂的存在下使金属乙炔化物、胺和含羰基的化合物反应以形成氨基丙炔中间体化合物；和
[0020](b)将卤代苯、醋酸钯和三苯基膦的混合物添加至步骤(a)的所述氨基丙炔中间体化合物以产生所述氨基丙炔。 [0021]根据第五方面，提供了制备三唑的方法，其包括如下步骤:
[0022](a)在过渡金属催化剂的存在下使金属乙炔化物、胺和含羰基的化合物反应以形成氨基丙炔中间体化合物；和
[0023](b)将叠氮钠和被卤素基团取代的芳基或卤代Cu烷烃的任何一种添加至步骤(a)的所述氨基丙炔中间体化合物以产生所述三唑。
[0024]有利地，公开的方法能实现在单一步骤(即“一锅法”制备步骤)中制备丁炔胺、氨基丙炔和三唑，而不需要诸如溶剂去除步骤的额外步骤。
[0025]根据第六方面，提供了制备烯胺酮的方法，其包括在过渡金属催化剂的存在下使金属乙炔化物、胺和醛反应的步骤。
[0026]定义
[0027]本文使用的下列词语和术语应具有所规定的含义:
[0028]术语‘烷基’广泛地解释为是指具有I至5个碳原子的烷基基团。烷基基团可为直链或支链的。烷基基团可为未取代的或可被芳基或卤化物取代。
[0029]术语‘炔烃’广泛地解释为是指具有结构R-C = C-H的官能团。
[0030]术语‘芳基’广泛地解释为是指芳族烃基团。芳基可为未取代的或被卤化物、腈、C1^5烷氧化物、硝基和卤代(V5烷基的至少一种所取代。术语‘芳基’可包括苯基、单取代苯基或~取代苯基。
[0031]术语‘卤化物’和相关术语‘卤代’广泛地解释为是指溴化物、碘化物、氯化物和氟化物。
[0032]术语‘腈’广泛地解释为是指具有结构-C = N的基团。
[0033]术语‘烷氧化物’广泛地解释为是指具有结构烷基-O的基团。烷氧化物可具有I至5个碳原子。
[0034]术语‘环’广泛地解释为是指具有非芳族环结构的基团。环基团可具有3至6个环原子。
[0035]术语‘胺’广泛地解释为是指包含NH官能团的基团。胺可为脂肪族仲胺、环仲胺或可为杂环仲胺。杂环仲胺可具有5至6个环原子，其中胺基团是环结构的部分。杂环仲胺可具有一个作为环原子的氧而剩余的环原子(除了N环原子之外)是碳或者所有环原子(除了N环原子之外)是碳。
[0036]术语‘含羰基的化合物’广泛地解释为是指具有C=O基团的基团。含羰基的化合物可为醛或酮。
[0037]术语‘硝基’广泛地解释为是指结构-NO2的基团。[0038]词语‘基本上’不排除‘完全地’，例如‘基本上没有’ Y的组合物可能完全没有Y。必要时，词语可从本发明的定义中省略‘基本上’。
[0039]除非另外规定,术语‘包括(comprising) ’和‘包括(comprise) ’及其语法变型意图代表‘开放式’或‘包含式’表达使得它们包括所引用的元素但也允许包括另外、未引用的元素。
[0040]如本文使用的，在制剂组分浓度的上下文中术语‘约’通常是指+/-5%的规定值，更通常+/-4%的规定值，更通常+/-3%的规定值，更通常+/-2%的规定值，甚至更通常+/-1%的规定值，且甚至更通常+/-0.5%的规定值。
[0041]在本公开中，可以范围形式公开一些实施方案。应当理解，范围形式的描述仅为了方便和简洁的目的并且不应被解释为对公开范围的范围的不可改变的限制。因此，范围的描述应被认为具有具体公开的所有可能子范围以及所述范围内的单个数值。例如，诸如I至6的范围的描述应被认为具有诸如I至3、I至4、1至5、2至4、2至6、3至6等的具体公开的子范围以及所述范围内的单个数字，例如1、2、3、4、5和6。无论范围有多大，上述规定均适用。
[0042]在本文还可广泛和一般地描述一些实施方案。属于一般公开内容的各个具体概念和较下位的种类也属于公开内容的一部分。这包括实施方案的一般性描述，其条件或否定性限制为从该上位概念中去除任 何主题名称，而无论该材料是否具体在本文中描述。
[0043]实施方案的详细公开
[0044]现在公开制备氨基丙炔的方法的示例性、非限制性实施方案。
[0045]所述方法可包括在过渡金属催化剂的存在下使金属乙炔化物、胺和含羰基的化合物反应的步骤。
[0046]所述方法可包括在过渡金属催化剂的存在下使金属乙炔化物、胺和含卤化物的化合物反应的步骤。可在约70°C至约90°C的反应温度下进行该方法。
[0047]所述方法可导致具有端炔基团的氨基丙炔的产生。因此，端炔基团的存在可通过C-H活化来使氨基丙炔被用作亲核碳源。
[0048]金属乙炔化物可具有结构MC2 ( 即，M-C = C)，其中M为选自碱金属、碱土金属和过渡金属的金属。M可选自锂、钙或镧，因此金属碳化物盐可选自碳化钙(CaC2)、乙炔化锂(Li2C2)和乙炔化镧(LaC2)。
[0049]过渡金属催化剂可为过渡金属盐。过渡金属可选自元素周期表的第IB族，因此可选自铜、银和金。
[0050]铜可以铜(I)或铜(II)形式存在，因此铜催化剂可选自卤化铜(例如氯化铜(CuCl或CuCl2)、溴化铜(CuBr或CuBr2)、碘化铜(CuI或CuI2)和氟化铜(CuF或CuF2))、乙酸铜(Cu (OAc) 2)和乙酰丙酮铜(Cu(acac)2)。
[0051]含羰基的化合物可为具有结构R1CHO的醛，其中R1选自芳基或Cu烷基，所述芳基任选地被卤化物、腈、C1^5烷基、CV5烷氧化物、硝基和卤代Cu烷基(例如三卤代(V5烷基)的至少一种取代且所述(V5烷基任选地被苯基取代。醛可为任选地被一个或两个取代基所取代的苯甲醛，所述取代基独立地选自诸如氯、氟、碘或溴的卤化物，腈，甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，甲氧化物，乙氧化物，丙氧化物，丁氧化物，戊氧化物，硝基，三氟甲基，三氯甲基，三碘甲基或三溴烷基。醛可为直链或支链的乙醛、丙醛、丁醛、戊醛和己醛，其还可任选地被苯基取代。支链醛可为2-甲基丙醛。醛可为苯丙醛。
[0052]含羰基的化合物可为具有结构R2CO的酮，其中R2选自环C3_6烷基。酮可选自环丙酮、环丁酮、环戊酮和环己酮。
[0053]胺可为仲胺。仲胺可具有结构R3R4NH,其中R3和R4独立地选自CV5烷基。因此，仲胺可为二甲基胺、甲基乙基胺、二乙基胺、甲基丙基胺、甲基丁基胺、二异丙基胺或乙基丙基胺。仲胺可为具有5至6个环原子的杂环仲胺。杂环仲胺可为吡咯烷、哌啶和吗啉。胺可能不是伯胺。
[0054]可在选自约50 °C至约150 V、约50 °C至约60 V、约50 °C至约70 V、约50 °C至约80 V、约 50 V至约 90 V、约 50 V至约 100°C、约 50 V至约 110°C、约 50°C至约 120°C、约 50 V至约 130°C、约 50°C至约 140°C、约 60°C至约 150°C、约 70°C至约 150°C、约 80°C至约 150°C、约 90°C至约 150°C、约 100°C至约 150°C、约 110°C至约 150°C、约 120°C至约 150°C、约 130°C至约150°C、约140°C至约150°C和约70°C至约90°C的温度下进行所述方法。反应温度可为约 80°C或约 120°C。 [0055]所述方法可进行足够将至少一种反应物(金属乙炔化物、胺、含羰基的化合物或者含卤化物的化合物)全部消耗的时间。反应时间可能部分依赖反应所使用的温度。反应时间可为约18小时至约120小时、约18小时至约24小时、约18小时至约48小时、约18小时至约72小时、约18小时至约96小时、约24小时至约120小时、约48小时至约120小时、约72小时至约120小时和约96小时至约120小时。反应时间可为约18小时、约24小时、约72小时或约120小时。
[0056]反应中催化剂的量(相对于含羰基的化合物)可为约5mol%至约15mol%、约5mol%至约 6mol%、约 5mol% 至约 7mol%、约 5mol% 至约 8mol%、约 5mol% 至约 9mol%、约 5mol% 至约10mol%、约 5mol% 至约 llmol%、约 5mol% 至约 12mol%、约 5mol% 至约 13mol%、约 5mol% 至约14mol%、约 6mol% 至约 15mol%、约 7mol% 至约 15mol%、约 8mol% 至约 15mol%、约 9mol% 至约15mol%、约 10mol% 至约 15mol%、约 llmol% 至约 15mol%、约 12mol% 至约 15mol%、约 13mol%至约15mol%和约14mol%至约15mol%。相对于含羰基的化合物，催化剂的量可为约10mol%。
[0057]金属乙炔化物与含羰基的化合物的摩尔比可为约0.5至约1.5 ( 即，约0.5:1至约1.5:1)。金属乙炔化物与含羰基的化合物的摩尔比可为约0.5至约1.5、约0.5至约0.6、约0.5至约0.7、约0.5至约0.8、约0.5至约0.9、约0.5至约1.0、约0.5至约1.1、约0.5至约1.2、约0.5至约1.3、约0.5至约1.4、约0.6至约1.5、约0.7至约1.5、约0.8至约1.5、约0.9至约1.5、约1.0至约1.5、约1.1至约1.5、约1.2至约1.5、约1.3至约1.5、约
1.4至约1.5和约1.3至约1.4。金属乙炔化物与含羰基的化合物的摩尔比可为约1.2:1。金属乙炔化物和含羰基的化合物的代表性的量分别可为1.2mmol和Immol。
[0058]胺与含羰基的化合物的摩尔比可为约I至约2 ( 即，约1:1至约2:1)。胺与含羰基的化合物的摩尔比可为约I至约2、约1.1至约2、约1.2至约2、约1.3至约2、约1.4至约
2、约1.5至约2、约1.6至约2、约1.7至约2、约1.8至约2、约1.9至约2、约I至约1.1、约I至约1.2、约I至约1.3、约I至约1.4、约I至约1.5、约I至约1.6、约I至约1.7、约I至约1.8、约I至约1.9和约1.4至约1.6。胺与含羰基的化合物的摩尔比可为约1.5:1。胺和含羰基的化合物的代表性的量可分别为1.5mmol和Immol。
[0059]所述方法可包括将溶剂添加至反应混合物的步骤。溶剂可为质子惰性溶剂。溶剂可为极性的或可为非极性的。溶剂对反应条件可能是惰性的或者一种或多种反应物可用作溶剂。溶剂可选自乙腈、四氢呋喃、甲苯、吡啶及其混合物。溶剂可为干燥溶剂，即，无水溶剂。溶剂可能含水并且可被称为“未干燥溶剂”。溶剂中水的量可为约0.01vol%至约lvol%、约 0.lvol% 至约 lvol%、约 0.2vol% 至约 lvol%、约 0.3vol% 至约 lvol%、约 0.4vol%至约 lvol%> 约 0.5vol% 至约 lvol%> 约 0.6vol% 至约 lvol%> 约 0.7vol% 至约 lvol%> 约0.8vol% 至约 lvol%、约 0.9vol% 至约 lvol%、约 0.01vol% 至约 0.lvol%、约 0.01vol% 至约
0.2vol%、约 0.01vol% 至约 0.3vol%、约 0.01vol% 至约 0.4vol%、约 0.01vol% 至约 0.5vol%>约 0.01vol% 至约 0.6vol%、约 0.lvol% 至约 0.7vol%、约 0.lvol% 至约 0.8vol%和约 0.lvol%至约0.9vol%。溶剂中的水含量可为约0.02vol%，其等于2mol%的含羰基的化合物。由于溶剂中的痕量水，这可能有助于分解诸如碳化钙的金属乙炔化物的聚合结构。因此，这可能帮助加速反应从而缩短反应时间。
[0060]所述方法可包括将碱添加至反应混合物的步骤。碱可为无机碱或有机碱。碱可选自碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐和胺。在一些情况下，反应的胺还可充当碱。过量的所述胺可用于这种情况。或者，可使用不参与反应的单独的胺。这类胺包括苯胺、仲芳族胺和叔胺。可用作碱的合适的胺可选自二氮杂二环壬烯、二氮杂二环十一碳烯、三乙胺、吡啶和α-甲基苄胺。碱可溶于溶剂或者它可能不溶于溶剂，或者它可能微溶于溶剂。如果使用，碱可能溶于溶剂或者可能不溶于其中。在一些情况下，碱的选择能控制获得的产物。例如，在AHA-偶联过程中，使用无机碱可能导致双取代以产生具有内部炔烃结构的氨基丙炔，而使用有机碱(或者不加入碱)可能导致单取代以产生具有端炔烃的氨基丙炔。这可在下列方案中示出，其中不同类型的碱中将碳化钙、二氯甲烷和二异丙基胺与CuCl混合，以便形成二异丙基氨基丙炔(BI)或具有内部炔烃结构的相应的对称双取代炔丙基胺产物(Β2)。
[0061]
【权利要求】
1.制备氨基丙炔的方法，其包括在过渡金属催化剂的存在下使金属乙炔化物、胺和含羰基的化合物反应的步骤。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述氨基丙炔具有端炔基团。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述金属乙炔化物具有结构MC2，其中M为选自碱金属、碱土金属和过渡金属的金属。
4.如权利要求3所述的方法，其中所述金属乙炔化物选自碳化钙(CaC2)、乙炔化锂(Li2C2)和乙炔化镧(LaC2)。
5.如权利要求1至4中任一权利要求所述的方法，其中所述过渡金属催化剂的过渡金属选自铜、银和金。
6.如权利要求5所述的方法，其中所述铜催化剂选自氯化铜、溴化铜、碘化铜、氟化铜、乙酸铜和乙酰丙酮铜。
7.如权利要求1至6中任一权利要求所述的方法，其中所述含羰基的化合物为具有结构R1CHO的醛，其中R1选自芳基或CV5烷基，所述芳基任选地被卤化物、腈、CV5烷基、Cu烷氧化物、硝基和卤代Cu烷基的至少一种取代，并且所述Cu烷基任选地被苯基取代。
8.如权利要求1至6中任一权利要求所述的方法，其中所述含羰基的化合物为具有结构R2CO的酮，其中R2选自环C3 _6烷基。
9.如权利要求1至8中任一权利要求所述的方法，其中所述胺为结构R3R4NH的仲胺，其中R3和R4独立地选自CV5烷基。
10.如权利要求1至8中任一权利要求所述的方法，其中所述胺为具有5至6个环原子的杂环仲胺。
11.如权利要求1至10中任一权利要求所述的方法，其中在50°C至150°C的温度下进行所述使反应步骤。
12.制备氨基丙炔的方法，其包括在过渡金属催化剂的存在下使金属乙炔化物、胺和含卤化物的化合物在50°C至150°C的反应温度下反应的步骤。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述含卤化物的化合物为Cp5卤代烷烃。
14.制备丁炔胺的方法，其包括如下步骤: (a)在过渡金属催化剂的存在下使金属乙炔化物、胺和含羰基的化合物反应以形成氨基丙炔中间体化合物；和 (b)将Cu卤代烷烃添加至步骤(a)的所述氨基丙炔中间体化合物以产生所述丁炔胺。
15.制备氨基丙炔的方法，其包括以下步骤: (a)在过渡金属催化剂的存在下使金属乙炔化物、胺和含羰基的化合物反应以形成氨基丙炔中间体化合物；和 (b)将卤代苯、醋酸钯和三苯基膦的混合物添加至步骤(a)的所述氨基丙炔中间体化合物以产生所述氨基丙炔。
16.如权利要求14或15所述的方法，其中在50°C至90°C的温度下进行步骤(b)。
17.制备三唑的方法，其包括如下步骤: (a)在过渡金属催化剂的存在下使金属乙炔化物、胺和含羰基的化合物反应以形成氨基丙炔中间体化合物；和 (b)将叠氮钠和被卤素基团取代的芳基或卤代CV5烷烃的任何一种添加至步骤(a)的所述氨基丙炔中间体化合物以产生所述三唑。
18.制备烯胺酮的方法，所述方法包括在过渡金属催化剂的存在下使金属乙炔化物、胺和醛反应的步骤。
19.如权利要求18所述的方法，其中所述金属乙炔化物具有结构MC2，其中M为选自碱金属、碱土金属和过渡金属的金属。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述金属乙炔化物选自碳化钙(CaC2)、乙炔化锂(Li2C2)和乙炔化镧(LaC2)。
21.如权利要求18至20中任一权利要求所述的方法，其中所述过渡金属催化剂的过渡金属选自铜、银和金。
22.如权利要求21所述的 方法，其中所述铜催化剂选自氯化铜、溴化铜、碘化铜、氟化铜、乙酸铜和乙酰丙酮铜。
23.如权利要求18至22中任一权利要求所述的方法，其中所述醛具有结构tCHO，其中R1，选自芳基，所述芳基任选地被卤化物、腈、CV5烷基、CV5烷氧化物、硝基和卤代Ci_5烷基的至少一种取代。
24.如权利要求18至23中任一权利要求所述的方法，其中选择所述胺以诱导所述烯胺酮的形成。
25.如权利要求18至24中任一权利要求所述的方法，其中所述胺为结构R5R6NH的仲胺，其中R5和R6独立地选自CV5烷基和环C3_6烷基。
26.如权利要求18至24中任一权利要求所述的方法,其中所述胺为具有5至6个环原子的杂环仲胺。
27.如权利要求18至26中任一权利要求所述的方法，其包括将溶剂添加至所述反应步骤、选择所述溶剂以诱导所述烯胺酮的形成的步骤。
28.如权利要求27所述的方法，其中所述溶剂为甲酰胺或亚砜。
【文档编号】C07C209/66GK103748067SQ201280033578
【公开日】2014年4月23日 申请日期:2012年7月6日 优先权日:2011年7月6日
【发明者】张玉根, 于丁一, 林哲望 申请人:新加坡科技研究局