用于生产1-[2-(2,4-二甲基-苯基硫烷基)-苯基]-哌嗪的方法
【专利摘要】披露了一种用于生产1-[2-(2,4-二甲基-苯基硫烷基)-苯基]-哌嗪及其药学上可接受的盐的方法，该方法包括使具有化学式II、III、IV的化合物在Pd催化下并且在膦配体的存在下发生反应以给出化合物I。
【专利说明】用于生产1 - [2- (2, 4- 二甲基-苯基硫烷基)-苯基]-哌嗪
的方法
发明领域
[0001]本发明涉及一种用于生产化合物1-[2-(2，4- 二甲基-苯基硫烷基)-苯基]-哌嗪及其药学上可接受的盐的方法。
[0002]发明背景
国际专利申请WO 03/029232和TO 2007/144005披露了化合物1-[2-(2，4-二甲基-苯基硫烷基)_苯基]-哌嗪，包括不同生产路径。在本文件的其余部分，将1-[2-(2，4_ 二甲基-苯基硫烷基)_苯基]-哌嗪及其药学上可接受的盐称为化合物I或化合物I XX (当需要提及XX盐时)。
[0003]化合物I是5-HT3、5-HT7和5_HT1D受体的一种拮抗剂，是5_HT1A受体的一种激动剂并且是5-HT1B受体的一种部分激动剂并且是一种血清素转运蛋白抑制剂。另外，已经证明化合物I在脑的特定区域中增强神经递质血清素、去甲肾上腺素、多巴胺、乙酰胆碱以及组胺的水平。所有这些活性被认为是临床相关的并且潜在地参与该化合物的作用机
Med.Chem.(《药物化学杂志》)，54，3206-3221，2011 -,Eur.Neuropshycopharmacol.(《欧洲神经心理药理学》)，18 (增刊4)，S321，2008 ;《欧洲神经心理药理学》，21 (增刊4)，S407-408, 2011 -,Int.J.Psychiatry Clin Pr act.(《精神病学与临床实践国际杂志》)5，47, 2012]ο
[0004]在临床试验中已表明，化合物I是一种用于抑郁的安全且有效的治疗。一篇阿尔瓦雷斯(Alvares)等人撰写的论文报道了一项概念验证研究的结果，该研究在患有重度抑郁症(MDD)的患者中评估该化合物的疗效和容忍度，该论文通过《神经心理药理学国际杂志》ilnt.J.Neuropsychopharm.)2011年7月18日是在线可用的。来自这一在每组中具有大约100位患者的为时六周、随机的、安慰剂控制的研究的结果显示，化合物I与安慰剂在治疗患有MDD的患者的抑郁和焦虑症状中区别显著。还报道了，在临床实验室结果、生命体征、体重或ECG参数中未见到临床上相关的变化。来自一长期研究的结果还显示，化合物I可有效预防患有MDD的患者的复发\_Eur.Neuropsychopharmacol.(《欧洲神经心理药理学》)21 (增刊 3)，S396-397, 2011]。
[0005]WO 2007/144005披露了一种生产方法，其中将化合物
【权利要求】
1.一种用于生产
2.根据权利要求1所述的方法，其中X代表1。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中Y代表Br并且R’代表H。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中R代表H。
5.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中R代表一个选自-C(=0)0-W、-C(=0)-W、boc、Bn以及Cbz的保护基团，其中W代表烷基或芳基。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述溶剂是一种非质子溶剂。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述溶剂是甲苯。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述钯源选自Pd(dba)2、Pd(OAc)JPPd2dba30
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述钯源是Pd(dba) 2或Pd (OAc)20
10.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所述膦配体选自 外消旋2，2’-双-二苯基磷烷基-[1，I’ ]联萘(rac-BINAP)， 1，1’ -双(二苯基膦基)二茂铁(DPPF)， 双-(2-二苯基膦基苯 基)醚(DPEphos)， 三叔丁基膦(傅氏盐)， 联苯基_2_基-二 -叔丁基_勝， 联苯基_2-基_ 二环己基_勝， (2’ - 二环己基憐烷基_联苯基-2-基)-二甲基_胺， [2’ -( 二-叔丁基-憐烷基)-联苯基-2-基]-二甲基_胺，以及 二环己基_(2’，4’，6’ _二_丙基-联苯基-2-基)-憐烧。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述膦配体是外消旋2，2’-双-二苯基磷烷基-[1，I’ ]联萘(rac-BINAP)。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的方法，其中所述碱选自NaO(t-Bu)、KO(t-Bu)、K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3、DBU 以及 DABCO。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述碱是NaO(t-Bu)。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的方法，该方法进一步包括使在所述权利要求中获得的产物与一种适当的酸反应以除去该保护基团(当R是一个保护基团时)和/或以获得所希望的药学上可接受的盐。
15.根据权利要求1所述的方法，该方法包括使
16.根据权利要求15所述的方法，该方法进一步包括使在所述权利要求中获得的化合物与一种酸反应以获得所述化合物的一种所希望的药学上可接受的盐。
17.根据权利要求1所述的方法，包括以下步骤: a)将0.1摩尔-% - 3摩尔-%的双(二苯亚甲基丙酮)钯(O)和0.5摩尔-% - 4摩尔_%的外消旋2，2’ -双-二苯基磷烷基-[1，I’ ]联萘以及2-6当量碱溶解于或分散于甲苯中，以获得混合物A ; b)向混合物A中添加I当量1-碘代-2，4-二甲基苯、0.8-1.2当量2-溴代苯硫酚以及1-10当量哌嗪，以获得混合物B ;并且 c)将混合物B加热至80°C_120°C，以获得
18.根据权利要求1所述的方法，包括以下步骤: a)将0.1摩尔-% - 3摩尔-%的双(二苯亚甲基丙酮)钯(O)和0.5摩尔-% - 4摩尔_%的外消旋2，2’ -双-二苯基磷烷基-[1，I’ ]联萘、1-10当量哌嗪以及2-6当量碱溶解于或分散于甲苯中，以获得混合物A ; b)向混合物A中添加I当量1-碘代-2，4-二甲基苯和0.8-1.2当量2-溴代苯硫酚，以获得混合物B;并且 c)将混合物B加热至80°C_120°C，以获得
【文档编号】C07D295/096GK104011034SQ201280065665
【公开日】2014年8月27日 申请日期:2012年12月20日 优先权日:2012年1月3日
【发明者】K.L.克里斯坦森 申请人:H. 隆德贝克有限公司