专利名称：1,8-二羰基-4,5-环氧化合物及其制备方法
技术领域：
本发明属于药物化学领域，具体涉及阿利克伦中间体1，8-二羰基-4，5-环氧化合物及其制备方法。
背景技术：
阿利克伦半富马酸盐(Aliskiren Hemifumarate,结构式如下所示)是诺华(Novartis)公司研发的一种新型、安全、有效的非肽类直接口服肾素抑制剂，主要用于治疗高血压。2007年，美国食品药品管理局批准其上市，其单用或与血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂(如雷米普利)、血管紧张素II (ANG II)受体抑制剂(如缬沙坦)和噻嗪类利尿剂联合使用，降压效果良好，病人耐受性良好，半衰期长，具有肾脏保护和减轻左心室肥厚作用，对于长期控制血压及改善心脑血管疾病有潜在益处。专家预测，2012年其销售额将达到15
亿美元。
权利要求
1.1，8- 二羰基-4，5-环氧化合物，其结构式如式I所示，
2.根据权利要求1所述的1，8-二羰基-4，5-环氧化合物，其特征在于， X各自独立地为-OR1、-N (R2) R3、-N (R4) OR5、4 (R)-苄基-噁唑烷-2-酮-3-基或4 (S)-苄基-噁唑烷-2-酮-3-基； R\R4和R5分别为直链或支链C^C3烷基；R2和R3分别为H、直链或支链C^C3烷基或苄基。
3.根据权利要求2所述的1，8-二羰基-4，5-环氧化合物，其特征在于， X 同时为-OCH3、-NH2、-N(CH3)2、-N(CH2-C6H5)2、-N(CH3)OCH3 或 4(S)_ 苄基-噁唑烷-2-酮-3-基。
4.权利要求广3中任一项所述的1，8-二羰基-4，5-环氧化合物的制备方法，其特征在于，该制备方法选自以下路线中的任意一种 路线1:包括以下步骤
5.根据权利要求4所述的1，8-二羰基-4，5-环氧化合物的制备方法，其特征在于，所述过氧化试剂选自C1I6烷基过氧化物、过氧羧酸、双氧水和臭氧中。
6.根据权利要求5所述的1，8-二羰基-4，5-环氧化合物的制备方法，其特征在于，所述过氧化试剂选自间氯过氧苯甲酸、过氧乙酸和双氧水中。
7.根据权利要求4飞中任一项所述的1，8-二羰基-4，5-环氧化合物的制备方法，其特征在于， 路线I中 步骤(I)中，所述反应的温度为-80°C 30°C ;所述反应的溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、乙醚及其混合物中；所述反应的时间为3 24小时； 步骤(2)中，所述反应的溶剂选自水、甲醇、乙醇、四氢呋喃及其混合物中；所述反应的温度为-1(T80°C ;所述反应的时间为3 24小时； 步骤(3)中，所述反应的温度为-1(T80°C ;所述反应的时间为3 24小时；步骤(4)中，所述反应的溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、乙醚及其混合物中；所述反应的温度为-1(T80°C ;所述反应的时间为3 24小时； 路线2中 步骤(I)中，所述反应的温度为-1(T8(TC;所述反应的溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、乙醚及其混合物中；所述反应的时间为3 24小时； 步骤(2)中，所述反应的溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、乙醚及其混合物中；所述反应的温度为-1(T80°C ;所述反应的时间为3 24小时； 路线3中 所述反应的溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、乙醚及其混合物中；所述反应的温度为-1(T80°C ;所述反应的时间为3 24小时。
8.一种制备阿利克仑关键中间体叠氮内酯化合物的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤
9.根据权利要求8所述的制备阿利克仑关键中间体叠氮内酯化合物的方法，其特征在于，所述反应的溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、甲醇、乙醇、1，4-二氧六环、甲苯、乙腈、水及其混合物中；所述反应的温度为-1(T120°C ;所述反应的时间为3 24小时。
10.一种制备阿利克仑的方法，其特征在于，所述方法是以权利要求8或9所述方法制备的关键中间体叠氮内酯化合物3为原料制备得到阿利克仑。
全文摘要
本发明涉及1,8-二羰基-4,5-环氧化合物及其制备方法。所述1,8-二羰基-4,5-环氧化合物的结构式如式1所示。所述化合物1经叠氮取代一步开环并环合，可以高选择性、高收率地获得阿利克仑的关键中间体叠氮内酯化合物。
文档编号C07D301/12GK103059012SQ201310040489
公开日2013年4月24日 申请日期2013年1月30日 优先权日2013年1月30日
发明者潘仙华, 刘烽, 李洪明, 黄瑞, 李一鸣, 张群辉, 邓飞, 陈文斌 申请人:浙江海翔药业股份有限公司