专利名称：一种含杂环的三氟甲基酮化合物及其制备方法
技术领域：
本发明属于有机物合成技术领域，具体涉及一种含杂环的三氟甲基酮化合物及其制备方法。
背景技术：
三氟甲基酮化合物因是有效的酶抑制剂而引起越来越多的关注。目前，把三氟乙酰基直接引入到有机分子的方法有很多，例如:1)付克酰基化反应；2)有机金属试剂与三氟乙酸衍生物的反应；3)羧酸酯与TMS-CF3的反应；4) Cd(CF3)2/RC0Cl和AgCF3/RC0Cl体系；5)钯催化交叉偶联反应。但是，最传统和最有用的方法是有机金属试剂与三氟乙酸衍生物的反应。在现有技术中，1956年，Dishart和Levine首次报道用格氏试剂与三氟乙酸反应一步合成三氟甲基酮化合物，但是，此反应需要大量过量的格氏试剂。1987年，Creary用三氟乙酸乙酯与格氏试剂或有机锂试剂反应，得到了较高收率的烷基和苯基取代的三氟甲基酮化合物。早在1971年，Salvador用三氟乙酰胺与有机金属试剂反应制得三氟甲基酮化合物。但是这类反应未得到进一步研究，至今没有制备带有取代基的吡啶及相关杂环的三氟甲基酮化合物的普遍方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种潜在的能作为酶抑制剂的含杂环的三氟甲基酮化合物。本发明的另一个目的是提供一种含杂环的三氟甲基酮化合物的制备方法，一步合成含杂环的三氟甲基酮 化合物，操作简单，产率高。为了实现以上 目的，本发明所采用的技术方案是:一种含杂环的三氟甲基酮化合物，所述三氟甲基酮化合物的结构式为:
权利要求
1.一种含杂环的三氟甲基酮化合物，其特征在于:所述三氟甲基酮化合物的结构式为:
2.根据权利要求1所述的含杂环的三氟甲基酮化合物，其特征在于:式4和式5中，三氟乙酰基的取代位为2位或3位，R1和R2的取代位为4位、5位、6位或7位。
3.—种如权利要求1所述的含杂环的三氟甲基酮化合物的制备方法，其特征在于:包括下列步骤: 1)将带有RpR2和R3的杂环化合物溶于溶剂中，在惰性气体保护下加入有机锂试剂，使锂元素与杂环化合物的摩尔比为(10 30): (5 10)，在-78 -10°C条件下反应0.5 4h，得有机锂中间体； 2)在步骤I)所得有机锂中间体中加入N-三氟乙酰基吗啉，使N-三氟乙酰基吗啉与步骤I)中加入的杂环化合物的摩尔比为(10 15): (5 10)，在-78 0°C条件下反应.0.5 2h，后在-78°C 20°C条件下用淬灭剂淬灭反应，将反应产物进行分离，即得； 其中，所述杂环化合物的杂环类型为吡啶、嘧啶、哒嗪、苯并噻吩或苯并呋喃，R3为溴或氢。
4.根据权利要求3所述的含杂环的三氟甲基酮化合物的制备方法，其特征在于:所述有机锂试剂为正丁基锂或由以下方法制得: 在-78 0°C，惰性气体保护下，将亲锂有机物溶于溶剂中得混合溶液，在所得混合溶液中滴加正丁基锂，使正丁基锂与亲锂有机物的摩尔比为(10 30):(10 24.2)，在0°C下反应30 40min,即得。
5.根据权利要求4所述的含杂环的三氟甲基酮化合物的制备方法，其特征在于:所述亲锂有机物为二异丙基胺、2，2，6，6-四甲基哌啶、四甲基乙二胺和N，N- 二甲基乙醇胺中的任意一种。
6.根据权利要求3 或4所述的含杂环的三氟甲基酮化合物的制备方法，其特征在于:所述溶剂为甲苯、正己烷、乙醚、四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃中的任意一种或组合。
7.根据权利要求3所述的含杂环的三氟甲基酮化合物的制备方法，其特征在于:所述淬灭剂为水或饱和的氯化铵溶液。
8.根据权利要求3所述的含杂环的三氟甲基酮化合物的制备方法，其特征在于:步骤2)中所述分离的方法为:将反应产物用萃取剂萃取后合并有机相，该有机相经干燥、过滤、旋干后，进行柱色谱分离。
9.根据权利要求8所述的含杂环的三氟甲基酮化合物的制备方法，其特征在于:所述萃取剂为乙酸乙酯；所述柱色谱分离是以石油醚:乙酸乙酯=2:1 40:1为展开剂。
10.根据权利要求3所述的含杂环的三氟甲基酮化合物的制备方法，其特征在于:所述N-二氟乙酸基吗啉是由以下方法制备的: a.冰水浴条件下，在吗啉与三乙胺的混合液中加入三氟乙酸酐，使三氟乙酸酐、吗啉与三乙胺的摩尔比为11:10:10，0°C反应30min后，将温度升至室温搅拌过夜，得反应产物； b.将步骤a所得反应产物加水，用乙醚萃取后合并有机相，该有机相经干燥、过滤、旋干后，以石油醚:乙酸乙酯=5:1 10:1为展开剂进行柱色谱分离，即得。
全文摘要
本发明公开了一种含杂环的三氟甲基酮化合物及其制备方法，该三氟甲基酮化合物为带有R1、R2和三氟乙酰基的杂环化合物，所述杂环化合物的杂环类型为吡啶、嘧啶、哒嗪、苯并噻吩或苯并呋喃。制备方法为1)将带有R1、R2和R3的杂环化合物溶于溶剂中，在惰性气体保护下加入有机锂试剂，在-78～-10℃条件下反应得有机锂中间体；2)在步骤1)所得有机锂中间体中加入N-三氟乙酰基吗啉，在-78～0℃条件下反应一段时间后，用淬灭剂淬灭该反应，将反应产物进行分离，即得。本发明的含杂环的三氟甲基酮化合物可用作酶抑制剂；本发明的制备方法可一步合成含杂环的三氟甲基酮化合物，操作简单，产率高，具有广泛的适用性。
文档编号C07D213/61GK103214413SQ201310096520
公开日2013年7月24日 申请日期2013年3月22日 优先权日2013年3月22日
发明者吴豫生, 邹大鹏, 李敬亚, 郭瑞云, 高剑昕, 孙春霞, 牛成山 申请人:郑州泰基鸿诺药物科技有限公司