1,2-二酰甘油及其中间体的制备方法
【专利摘要】本发明公开了1,2-二酰甘油及其中间体的制备方法。本发明提供了一种1,2-二酰甘油的制备方法，其包括以下步骤：在醚类溶剂和/或醇类溶剂中，碱存在的条件下，将如式5所示的化合物进行水解反应，得到如式1所示的1，2-二酰甘油即可；其中，R为C14～C18的饱和或不饱和脂肪酰基。本发明的制备方法原料廉价、反应条件温和，操作安全，后处理操作简单，反应转化率高，收率高，并且适合大规模生产。
【专利说明】1,2-二酰甘油及其中间体的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及1，2-二酰甘油及其中间体的制备方法。
【背景技术】
[0002] 磷脂在药剂学上应用十分广泛，不仅可以用作乳化剂，并且是制作脂质体的最主 要辅料，但天然的磷脂不稳定，易氧化，会导致脂质体双层膜破裂，内容物泄露，磷脂酰胆碱 是各种天然磷脂中最主要的成分，合成的磷脂酰胆碱稳定性高于天然磷脂，因此有利于增 加脂质体的稳定性。
[0003] 磷脂酰胆碱的合成方法已有文献报道，一般需要经过保护，脱保护，酰化，脱保护 得到重要的中间体1，2-二酰甘油，再将1，2-二酰甘油磷酰化得到磷脂酰胆碱。1，2-二酰 甘油的制备方法已有文献报道：Sadao Tsuboi等人（CHEMISTRY LETTERS，pp: 1417-1420， 1992)用表氯醇与对甲氧苄基氯在苄基三甲基溴化铵作用下生成3-对甲氧苄基环氧丙环， 然后用油酸和钠氢与其反应，得到1-油酰-3-对甲氧苄基甘油，接着再用油酸、偶氮二甲酸 二乙酯、三苯基磷与其反应，得到1，2-二油酰-3-对甲氧苄基甘。该制备方法需要使用钠 氢、偶氮二甲酸二乙酯和三苯基磷等一些比较危险的试剂，同时，使用需要使用DDQ，价格昂 贵，不易购买，副产物也比较多，后处理步骤繁琐，不适合工业化生产。
[0004] Xiao Jie 等人（Chem. Phamr. Bull. 47(11) 1659-1663, 1999)用溴苄、2, 3-二异 丙基甘油、在18冠6醚催化下得到3-苄基缩水甘油，再将其在60%醋酸条件下水解，得 到3-苄基甘油，然后与棕榈酸在DCC (1，3-二环己基碳二亚胺）存在下得到1，2-二棕榈 酰-3-苄基甘油，接下来将用三氯化硼在_78°C到_40°C条件下脱掉苄基，得到1，2-二棕榈 酰甘油；在此反应中 Kiyoshi Yamauchi 等（J. CHEM. soc. PERKIN TRANS. 11986)用钯碳催 化氢化脱去苄基，得到1，2-二酰甘油。Xiao Jie等报道的方法苄基的脱去需要-78°C? -40°C进行，条件苛刻，并且18冠6醚与三氯化硼价格昂贵，只适合极少量的制备。Kiyoshi Yamauchi等用催化氢化脱去苄基，尽管条件温和，产率也较高，但催化氢化不适合含不饱和 键脂肪酸链的磷脂酰胆碱的合成。
[0005] Agnes Nyilas (Chemistry and Physics of Lipids，87, 171 - 174, 1997)报道了 用芴甲氧羰酰氯与1，2-二异亚丙基甘油在干燥的吡啶溶液中反应，氯仿萃取，柱层析得到 3_芴甲氧羰酰基-1，2-二异亚丙基甘油，接下来用1，4-二氧六环为溶剂，甲酸催化45°C水 解脱保护，柱层析得到3-芴甲氧羰酰基甘油，然后用脂肪酸在DCC催化下进行酰化，得到了 3_芴甲氧羰酰基-1，2-二酰甘油，最后在干燥的吡啶中以三乙胺催化得到1，2-二酰甘油。 Agnes Nyilas报到的方法在3-芴甲氧羰酰基-1,2-二异亚丙基甘油和1，2_二酰甘油的制 备中使用干燥的吡啶为溶剂，吡啶高沸点，易挥发，后处理复杂，吡啶不容易除尽，毒性大， 并且用到氯仿萃取，氯仿的毒性也很大，环境污染严重，不适合大规模的制备。而且3-芴甲 氧羰酰基甘油的制备使用1，4-二氧六环为溶剂，甲酸45°C催化，本专利申请的发明人在实 验过程中发现此反应条件，底物反应不完全，并且1，4-二氧六环的使用量较大，1，4-二氧 六环的沸点高，并且既溶于水又溶于大部分有机溶剂不容易除去，同时易挥发、易氧化可能 导致爆炸，操作危险，同样不适合于工业化生产。
【发明内容】
[0006] 本发明所要解决的技术问题是为了克服现有1，2_二酰甘油1的制备方法反应 条件苛刻，反应溶剂毒性大，后处理过程繁琐，环境污染严重，反应转化率较低，收率较低， 生产成本高，不适合工业化生产等缺陷，而提供了一种1，2-二酰甘油及其中间体的制备方 法。本发明的制备方法原料廉价、反应条件温和，操作安全，后处理操作简单，反应转化率 高，收率高，并且适合大规模生产。
[0007] 本发明提供了一种1，2-二酰甘油的制备方法，其包括以下步骤：在醚类溶剂和/ 或醇类溶剂中，碱存在的条件下，将如式5所示的化合物进行水解反应，得到如式1所示的 1，2-二酰甘油即可；
[0008]
【权利要求】
1. 一种1，2-二酰甘油的制备方法，其特征在于包括以下步骤：在醚类溶剂和/或醇类 溶剂中，碱存在的条件下，将如式5所示的化合物进行水解反应，得到如式1所示的1，2-二 酰甘油即可；
其中，R为C14?C18的饱和或不饱和脂肪酰基。
2. 如权利要求1所述的1，2_二酰甘油的制备方法，其特征在于：所述的R为月桂酰基、 油酰基、棕榈酰基或硬脂酰基。
3. 如权利要求1所述的1，2-二酰甘油的制备方法，其特征在于：所述的醚类溶剂为四 氢呋喃；所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种；所述的碱为有机碱和/或 无机碱；所述的有机碱为三乙醇胺、乙醇胺、二异丙基乙基胺、三乙胺、三丙胺、吡啶和喹啉 中的一种或多种；所述的无机碱为氨基钠或氨水； 和/或，所述的醚类溶剂和/或醇类溶剂与化合物5的体积质量比为3mL/g?20mL/g。
4. 如权利要求3所述的1，2-二酰甘油的制备方法，其特征在于： 所述的醚类溶剂和/或醇类溶剂与化合物5的体积质量比为5mL/g?15mL/g。
5. 如权利要求1所述的1，2-二酰甘油的制备方法，其特征在于：所述的碱与所述的化 合物5的摩尔比为1:2?1:50 ;所述的水解反应的温度为0°C?50°C。
6. 如权利要求5所述的1，2-二酰甘油的制备方法，其特征在于：所述的碱与所述的化 合物5的摩尔比为1:2?1:10 ;所述的水解反应的温度为10°C?30°C。
7. 如权利要求1或2所述的1，2-二酰甘油的制备方法，其特征在于：在制备化合物1 的方法中，所述的化合物5的制备方法为如下任一方法： 方法1 :在齒代烃类溶剂和/或腈类溶剂中，缩合剂和催化剂存在的条件下，将3-芴 甲氧羰酰甘油4与脂肪酸进行反应得到3-芴甲氧羰酰-1，2-二酰甘油5 ;所述的缩合剂为 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐和/或N，N-二环己基碳二亚胺；所述的 脂肪酸为C 14-C18的饱和或不饱和脂肪酸； 方法2 :在有机溶剂中，碱催化的条件下，将3-芴甲氧羰酰甘油4与脂肪酰氯进行反应 得到3-芴甲氧羰酰-1，2-二酰甘油5 ;所述的脂肪酰氯为C14-C18的饱和或不饱和脂肪酰 氯；
再按照权利要求1所述的方法制得化合物1即可； 其中，R的定义如权利要求1或2所述。
8. 如权利要求7所述的1，2-二酰甘油的制备方法，其特征在于：方法1中，所述的卤代 烃类溶剂为氯代烃类溶剂；所述的腈类溶剂为乙腈；所述的催化剂为4-二甲氨基吡啶；所 述的脂肪酸与所述的化合物4的摩尔比为2:1?3:1 ;所述的缩合剂与所述的化合物4的 摩尔比为2:1?4:1 ;所述的催化剂与所述的化合物4的摩尔比为1:10?1:50 ; 和/或，方法1中，所述的卤代烃类溶剂和/或腈类溶剂与所述的化合物4的体积质量 比为 lmL/g ?100mL/g ; 和/或，方法1中，所述的反应的温度为〇°C?60°C。
9. 如权利要求8所述的1,2-二酰甘油的制备方法，其特征在于：方法1中，所述的 氯代烃类溶剂为二氯甲烷；所述的脂肪酸为月桂酸、棕榈酸、硬脂酸或油酸；所述的脂肪酸 与所述的化合物4的摩尔比为2:1?2. 5:1 ;所述的缩合剂与所述的化合物4的摩尔比为 2. 1:1?2. 8:1 ;所述的催化剂与所述的化合物4的摩尔比为1:20?1:35 ; 和/或，方法1中，所述的卤代烃类溶剂和/或腈类溶剂与所述的化合物4的体积质量 比为 4mL/g ?60mL/g ; 和/或，方法1中，所述的反应的温度为l〇°C?40°C。
10. 如权利要求7所述的1，2-二酰甘油的制备方法，其特征在于：方法2中；所述的脂 肪酰氯与所述的化合物4的摩尔比为2:1?4:1 ;所述的碱为有机碱和/或无机碱；所述的 有机碱为乙二胺、三乙胺、乙醇胺和吡啶中的一种或多种；所述的无机碱为磷酸钠、碳酸盐、 碳酸氢盐、氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或多种；所述的碱与所述的化合物4的摩尔比为 1:1 ?5:1 ; 和/或，方法2中，所述的有机溶剂为卤代烃类溶剂和/或醚类溶剂； 和/或，方法2中，所述的有机溶剂与所述的化合物4的体积质量比为10mL/g?100mL/ g ; 和/或，方法2中，所述的反应的温度为-10°C?50°C。
11. 如权利要求10所述的1，2-二酰甘油的制备方法，其特征在于： 方法2中，所述的C14-C18的饱和或不饱和脂肪酰氯为月桂酰氯、棕榈酰氯、硬脂酰氯或 油酰氯；所述的脂肪酰氯与所述的化合物4的摩尔比为2. 2:1?2. 8:1 ;所述的碱与所述的 化合物4的摩尔比为1:1?3:1 ; 和/或，方法2中，所述的碳酸盐为碳酸钠和/或碳酸钾； 和/或，方法2中，所述的碳酸氢盐为碳酸氢钠和/或碳酸氢钾； 和/或，方法2中，所述的卤代烃类溶剂为氯代烃类溶剂； 和/或，方法2中，所述的有机溶剂与所述的化合物4的体积质量比为30mL/g?50mL/ g ; 和/或，方法2中，所述的反应的温度为5°C?30°C。
12. 如权利要求7所述的1，2-二酰甘油的制备方法，其特征在于：在制备化合物5的 方法中，所述的化合物4的制备方法包括以下步骤：在醚类溶剂和/或醇类溶剂中，酸催化 的条件下，将如式3所示的3-芴甲氧羰酰甘油缩酮进行水解反应，得到如式4所示的3-芴 甲氧羰酰甘油；
再按照权利要求7所述的方法制备化合物1即可。
13. 如权利要求12所述的1，2-二酰甘油的制备方法，其特征在于： 在制备化合物4的方法中，所述的醚类溶剂为四氢呋喃；所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇 和异丙醇中的一种或多种；所述的酸为有机酸和/或无机酸；所述的有机酸为甲酸、乙酸和 三氟乙酸中的一种或多种；所述的无机酸为盐酸、硫酸和磷酸中的一种或多种； 和/或，在制备化合物4的方法中，所述的醚类溶剂和/或醇类溶剂与所述的化合物3 的体积质量比为5mL/g?100mL/g ; 和/或，在制备化合物4的方法中，所述的水解反应的温度为10°C?90°C。
14. 如权利要求13所述的1，2-二酰甘油的制备方法，其特征在于： 在制备化合物4的方法中，所述的酸以水溶液的形式参与反应；当所述的酸以水溶液 的形式参与反应时，用所述的酸的水溶液控制整个反应液的pH为1?5 ; 和/或，在制备化合物4的方法中，所述的醚类溶剂和/或醇类溶剂与所述的化合物3 的体积质量比为5mL/g?15mL/g ; 和/或，在制备化合物4的方法中，所述的水解反应的温度为30°C?70°C。
15. 如权利要求14所述的1，2-二酰甘油的制备方法，其特征在于：在制备化合物4的 方法中，当所述的酸以水溶液的形式参与反应时，用所述的酸的水溶液控制整个反应液的 pH为3?4 ; 和/或，在制备化合物4的方法中，所述的水解反应的温度为50°C。
16. 如权利要求7所述的1，2-二酰甘油的制备方法，其特征在于： 在制备化合物4的方法中，所述的化合物3的制备方法如下，其包括以下步骤：在有机 溶剂中，碱存在的条件下，将如式2所示的甘油缩酮与芴甲氧羰酰氯，进行反应，得到3-芴 甲氧羰酰甘油缩酮3 ;所述的有机溶剂不包括吡啶；
再按照权利要求7所述的方法制备化合物1即可。
17. 如权利要求16所述的1，2-二酰甘油的制备方法，其特征在于： 在制备化合物3的方法中，所述的有机溶剂为C2-C6卤代烃类溶剂和/或醚类溶剂；所 述的碱与所述的化合物2的摩尔比为1:1. 5?10:1 ; 和/或，在制备化合物3的方法中，所述的有机溶剂与所述的化合物2的体积质量比为 5mL/g ?50mL/g ； 和/或，在制备化合物3的方法中，所述的芴甲氧羰酰氯与所述的化合物2的摩尔比为 1:1 ?5:1 ; 和/或，在制备化合物3的方法中，所述的反应的温度为-10°C?60°C。
18. 如权利要求17所述的1，2-二酰甘油的制备方法，其特征在于： 在制备化合物3的方法中，所述的C2-C6卤代烃类溶剂为C2-C 6氯烃类溶剂，所述的醚类 溶剂为四氢呋喃；所述的碱为有机碱；所述的碱与所述的化合物2的摩尔比为1:1?6:1 ; 和/或，在制备化合物3的方法中，所述的有机溶剂与所述的化合物2的体积质量比为 5mL/g ?20mL/g ; 和/或，在制备化合物3的方法中，所述的芴甲氧羰酰氯与所述的化合物2的摩尔比为 1:1 ?1. 5:1 ; 和/或，在制备化合物3的方法中，所述的反应的温度为10°C?30°C。
19. 如权利要求18所述的1，2-二酰甘油的制备方法，其特征在于： 在制备化合物3的方法中，所述的C2-C6氯烃类溶剂为二氯甲烷；所述的有机碱为三乙 胺、乙二胺、吡啶和喹啉中的一种或多种。
【文档编号】C07C67/28GK104098468SQ201310129597
【公开日】2014年10月15日 申请日期:2013年4月15日 优先权日:2013年4月15日
【发明者】肖勇翔, 陆伟根, 于振鹏, 王国平 申请人:上海现代药物制剂工程研究中心有限公司