缩氨基硒脲衍生物及其药物组合物和用途
【专利摘要】本发明涉及缩氨基硒脲衍生物及其药物组合物和用途，具体涉及式I化合物或其异构体、药学上可接受的盐、包含通式I的化合物或其异构体、药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体的组合物、以及通式I的化合物或其异构体、药学上可接受的盐在制备用于抗肿瘤或治疗与肿瘤相关的疾病或症状的药物中的用途。
【专利说明】缩氨基砸脲衍生物及其药物组合物和用途
【技术领域】
[0001]本发明涉及缩氨基硒脲衍生物，这类化合物具有显著的抗肿瘤细胞增殖和诱导肿瘤细胞凋亡的活性，对耐药的肿瘤细胞具有非常显著地活性。本发明还涉及制备该缩氨基硒脲衍生物的方法、包含该缩氨基硒脲衍生物的药物组合物以及该缩氨基硒脲衍生物作为抗肿瘤药物或用于抗肿瘤的用途。
【背景技术】
[0002]肿瘤是人体中正在发育的或成熟的正常细胞，在某些不良因素的长期作用下，某部的细胞群，出现的过度增生或异常分化而生成的新生物，在局部形成肿块。但它与正常的组织和细胞不同，不按正常细胞的新陈代谢规律生长，而变得不受约束和控制，导致了细胞呈现异常的形态、功能和代谢，以致可以破坏正常的组织器官的结构并影响其功能。恶性肿瘤细胞还能向周围浸润蔓延，甚至扩散转移到其他器官组织，继续成倍增生，造成对人体或生命极大的威胁。
[0003]癌症一直是人类难以攻克的疾病，当前的化疗方法对于许多癌症的治疗效果仍不显著。开发新型具有高选择性的抗肿瘤药物十分必要。细胞活性的维持和细胞增殖均需要铁，铜等金属元素，这些元素作为许多酶或蛋白的辅因子，参与到生命活动中的各个环节中去，对细胞生命的维持有着重要的作用，对人体生命的维持有着重要的意义。
[0004]目前癌症治疗中许多药物疗效不够理想，产生耐药性等问题，仍然需要结构新颖、可通过多种机制产生抗肿瘤作用的化合物，这些化合物具有显著的抗肿瘤细胞增殖和诱导肿瘤细胞凋亡的活性，对耐药的肿瘤细胞具有非常显著地活性，为肿瘤的治疗提供新的治疗药物和策略。
【发明内容】
[0005]本发明人设计和合成了一类新的缩氨基硒脲衍生物，即式1、I1、II1、IV和V的化合物(下文有时也将其统称为“本发明的化合物”)，它们具有良好的抗肿瘤活性，可用于多种肿瘤的治疗，包括白血病、成胶质细胞瘤、淋巴瘤、黑素瘤和人肝、骨、皮肤、脑、胰腺、肺、乳房、胃、结肠、直肠、前列腺、卵巢和宫颈的癌症。
[0006]一方面，本发明提供下式I的化合物，
[0007]
【权利要求】
1.式II所示的化合物，
或其异构体、药学上可接受的盐，其中 X1^ X2> X3和X4独立地选自C或N ; R3和R4独立地选自氢、羟基、卤素、氨基、硝基、三氟甲基、C「C1(I烷基、C2-Cltl烯基、C2-Ciq炔基、C3-Cltl环烷基X6-Cltl芳基或具有5~10个原子的杂芳基，该杂芳基具有至少一个独立地选自N、O或S的杂原子，其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自羟基、卤素、氨基、硝基、三氟甲基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-Cltl炔基或C3-Cltl环烷基；以及 R8和R9独立地选自氢、羟基、卤素、氨基、硝基、三氟甲基、C「C1(I烷基、C2-Cltl烯基、C2-Ciq炔基或C3-Cltl环烷基。
2.权利要求1所述的化合物，其中 X1^ X2> X3和X4独立地选自C或N ; R3和R4独立地选自氢、羟基、卤素、氨基、硝基、三氟甲基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、苯基或具有5~7个原子的杂芳基，该杂芳基具有至少一个独立地选自N、O或S的杂原子；以及 R8和R9独立地为氢。
3.式III所示的化合物，
或其异构体、药学上可接受的盐，其中 X1^ X2> X3和X4独立地选自C或N ; R3和R4独立地选自氢、羟基、卤素、氨基、硝基、三氟甲基、C「C1(I烷基、C2-Cltl烯基、C2-Ciq炔基、C3-Cltl环烷基X6-Cltl芳基或具有5~10个原子的杂芳基，该杂芳基具有至少一个独立地选自N、O或S的杂原子，其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自羟基、卤素、氨基、硝基、三氟甲基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-Cltl炔基或C3-Cltl环烷基；以及R8和R9独立地选自氢、羟基、卤素、氨基、硝基、三氟甲基、C「C1(I烷基、C2-Cltl烯基、C2-Ciq炔基或C3-Cltl环烷基。
4.权利要求3所述的化合物，其为式IV所示的化合物，
或其异构体、药学上可接受的盐，其中 X1^ X2> X3和X4独立地选自C或N ; R3和R4独立地选自氢、羟基、卤素、氨基、硝基、三氟甲基、C「C1(I烷基、C2-Cltl烯基、C2-Ciq炔基、C3-Cltl环烷基X6-Cltl芳基或具有5~10个原子的杂芳基，该杂芳基具有至少一个独立地选自N、O或S的杂原子，其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自羟基、卤素、氨基、硝基、三氟甲基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-Cltl炔基或C3-Cltl环烷基；以及 R8和R9独立地选自氢、羟基、卤素、氨基、硝基、三氟甲基、C「C1(I烷基、C2-Cltl烯基、C2-Ciq炔基或C3-Cltl环烷基。
5.权利要求3所述的化合物，其为式V所示的化合物，
或其异构体、药学上可接受的盐，其中 \、\、X3和X4独立地选自C或N ;以及 R3和R4独立地选自氢、羟基、卤素、氨基、硝基、三氟甲基、C「C1(I烷基、C2-Cltl烯基、C2-Ciq炔基、C3-Cltl环烷基X6-Cltl芳基或具有5~10个原子的杂芳基，该杂芳基具有至少一个独立地选自N、O或S的杂原子，其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自羟基、卤素、氨基、硝基、三氟甲基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-Cici炔基或C3-Cici环烷基。
6.权利要求3的化合物，其为式V所示的化合物，
或其异构体、药学上可接受的盐，其中 \、\、X3和X4独立地选自C或N ;以及 R3和R4独立地选自氢、羟基、卤素、氨基、硝基、三氟甲基、C「C1(I烷基、C2-Cltl烯基、C2-Ciq炔基、C3-Cltl环烷基、苯基或具有5~7个原子的杂芳基，该杂芳基具有至少一个独立地选自N、0或S的杂原子。
7.权利要求3的化合物，其为式V所示的化合物，
或其异构体、药学上可接受的盐，其中 \、\、X3和X4独立地选自C或N ;以及 R3和R4独立地选自氢、羟基、卤素、氨基、硝基、三氟甲基、C「C1(I烷基、C2-Cltl烯基、C2-Ciq炔基、C3-C10环烷基、苯基或吡啶基。
8.权利要求3的化合物，其为式V所示的化合物，
或其异构体、药学上可接受的盐，其中 \、\、X3和X4独立地选自C或N ;以及 R3和R4独立地选自氢、羟基、卤素、氨基、硝基、三氟甲基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、苯基或吡啶基。
9.权利要求3的化合物，其为式V所示的化合物，
或其异构体、药学上可接受的盐，其中 \、\、X3和X4独立地选自C或N ;以及 R3和R4独立地选自氢、氨基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戍基、环己基、乙烯基、稀丙基、丙烯基、丁烯基、稀丁基、苯基或吡淀基。
10.化合物，其选自下组的化合物: 2- 二(吡啶-2基)亚甲基氨基-硒脲 N-甲基-2- 二(吡啶-2基)亚甲基氨基-硒脲 N-乙基-2- 二(吡啶-2基)亚甲基氨基-硒脲 N-烯丙基-2- 二(吡啶-2基)亚甲基氨基-硒脲 N-苯基-2- 二(吡啶-2基)亚甲基氨基-硒脲 N-环丙基-2- 二(吡啶-2基)亚甲基氨基-硒脲 N-环己基-2- 二(吡啶-2基)亚甲基氨基-硒脲 N，N- 二甲基-2- 二(吡啶-2基)亚甲基氨基-硒脲 N-(吡啶-2基)-2- 二(吡啶-2基)亚甲基氨基-硒脲 N-环戊基-2- 二(吡啶-2基)亚甲基氨基-硒脲 N-环丙基-2-(苯基(吡啶-2-基))亚甲基氨基-硒脲 N-甲基-2-(苯基(吡啶-2-基))亚甲基氨基-硒脲 N-烯丙基-2-(苯基(吡啶-2-基))亚甲基氨基-硒脲 N-异丙基-2-(苯基(吡啶-2-基))亚甲基氨基-硒脲 N-异丙基-2- 二(吡啶-2基)亚甲基氨基-硒脲 N- 丁基-2- 二(吡啶-2基)亚甲基氨基-硒脲 N-环己基-2-(苯基(吡啶-2-基))亚甲基氨基-硒脲 N-乙基-2-(苯基(吡啶-2-基))亚甲基氨基-硒脲 N-丙基-2- 二(吡啶-2基)亚甲基氨基-硒脲 N-丙基-2-(苯基(吡啶-2-基))亚甲基氨基-硒脲 N-环戊基-2-(苯基(吡啶-2-基))亚甲基氨基-硒脲 N-环戊基-2-(苯基(嘧啶-2-基))亚甲基氨基-硒脲 N-丙基-2-(苯基(嘧啶-2-基))甲基氨基-硒脲 N-乙基-2-(苯基(嘧啶-2-基))亚甲基氨基-硒脲 N-环己基-2-(苯基(嘧啶-2-基))亚甲基氨基-硒脲 N-烯丙基-2-(苯基(嘧啶-2-基))基亚甲基氨基-硒脲 N-异丙基-2-(苯基(嘧啶-2-基))亚甲基氨基-硒脲N-甲基-2-(苯基(嘧啶-2-基))亚甲基氨基-硒脲 N- 丁基-2-(苯基(嘧啶-2-基))亚甲基氨基-硒脲 N-环丙基-2-(苯基(嘧啶-2-基))亚甲基氨基-硒脲， 或它们的药学上可接受的盐。
11.一种药物组合物，其包含权利要求1~10任一项的化合物，以及至少一种药学上可接受的载体。
12.一种药物组合物，其包含权利要求1~10任一项的化合物、一种或多种替尼类抗肿瘤药物以及至少一种药学上可接受的载体。
13.权利要求1~10任一项的化合物在制备药物中的用途，其中所述药物用于治疗受试者的肿瘤。
【文档编号】C07D239/26GK104177288SQ201310194130
【公开日】2014年12月3日 申请日期:2013年5月23日 优先权日:2013年5月23日
【发明者】钟武, 李松, 黄亚飞, 周辛波, 肖军海, 李行舟, 郑志兵 申请人:中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所