用于免疫佐剂E6020之合成前体的β-酮酰胺合成的试剂和方法
【专利摘要】本发明涉及用于免疫佐剂E6020之合成前体的β-酮酰胺合成的试剂和方法。本发明涉及式(4)的化合物及其制备方法，其中：R4在每次出现时独立地为保护基；R5在每次出现时独立地为C1-C6烷基、C3-C6烯基或C3-C6炔基；和R6在每次出现时独立地为C1-C6烷基、C3-C6烯基或C3-C6炔基；或者R5和R6与它们连接的氮一起形成5或6元杂环。
【专利说明】用于免疫佐剂E6020之合成前体的β -酮酰胺合成的试剂和方法
[0001]本申请是申请日为2008年12月18日、申请号为200880121706.6、发明名称为“用于免疫佐剂Ε6020之合成前体的β-酮酰胺合成的试剂和方法”(PCT/US2008/087435，进入国家阶段日期2010年6月18日)之申请的分案申请。
[0002]相关申请的交叉引用
[0003]本申请按照35U.S.C.§ 119要求于2007年12月18日提交的美国临时申请61/014, 648的优先权，在此将其通过引用并入本文。
【技术领域】
[0004]本发明涉及通过β -酮酰胺中间体合成免疫佐剂Ε6020的前体的方法。本发明还涉及所述合成方法中的中间体化合物及其晶形的两种化合物。
【背景技术】
[0005]已经证明疫苗是用来预防传染病的成功方法。通常，其是有成本效益的，并且不会诱导针对靶标病原体的抗生素抗性或影响存在于宿主中的正常茵群。在很多情况中，比如当诱导抗病毒免疫时，疫苗可以预防没有可治愈性或改善性治疗方法的疾病。
[0006]疫苗通过触发免疫系统以引起对物质或抗原的应答而起作用，其通常是以非感染性或非病原体形式引入到体内的感染性生物或其一部分。一旦免疫系统对所述生物已经是“预处理过的” (primed)或敏化的，那么之后免疫系统暴露于作为感染性病原体的该生物后产生快速强烈的免疫应答，所述免疫应答在病原体能够在宿主生物中繁殖和感染足够的细胞以引起疾病症状之前破坏所述病原体。用来预处理免疫系统的物质或抗原可以是处于较弱感染性状态的完整生物(称为减毒生物)，或者在某些情况下是生物的组分，比如代表生物的不同结构组分的碳水化合物、蛋白质或肽。
[0007]在许多情况下，为了以足够的程度刺激免疫系统使疫苗有效，即赋予免疫性，有必要增强针对存在于疫苗中的抗原的免疫应答。许多蛋白质和大多数肽以及碳水化合物抗原单独施用不会引起足以赋予免疫性的抗体应答。这样的抗原需要以其会被识别为是外来的并会引起免疫应答的方式呈递给免疫系统。为此目的，已经设计了激发、增强和/或导向针对所选抗原的免疫应答的添加剂(佐剂)。
[0008]最著名的佐剂即弗氏完全佐剂由在油/水乳液中的分枝杆菌的混合物组成。弗氏佐剂通过两种方式起作用:第一种，通过增强细胞和体液介导的免疫，第二种，通过阻止抗原激发的迅速分散(“储存效应”)。然而，由于对该物质的频繁的毒性生理和免疫反应，弗氏佐剂不能用于人。
[0009]另一种已经表现出具有免疫刺激活性或佐剂活性的分子是内毒素，又称为脂多糖(LPS)。LPS通过触发“先天性的”免疫应答来刺激免疫系统，所述“先天性的”免疫应答是已经演化为使得生物不需要预先与生物体接触而能够识别内毒素(和入侵细菌，其中内毒素是入侵细菌的组分)的应答。虽然LPS的毒性太大而不能作为可利用的佐剂，但是在结构上与内毒素相关的分子例如单磷酰脂质A (“MPL”)已经在临床试验中进行作为佐剂的测试。已经证实LPS和MPL都是人toll-样受体-4 (TLR-4)的激动剂。然而，目前FDA批准的用于人类的唯一佐剂是过硫酸铝盐(明矾)，其用于通过将抗原沉淀而“储存”抗原。明矾还刺激针对抗原的免疫应答。
[0010]E6020是一种高效的TLR-4受体激动剂，因此当与抗原(比如疫苗)共同施用用于细菌性和病毒性疾病时其用作免疫佐剂。例如，E6020可以与任何合适的抗原或疫苗成分联合使用，所述抗原或疫苗成分例如选自来自病原性和非病原性生物、病毒和真菌的抗原的抗原物质。作为进一步的实例，E6020可以与对于诸如以下的疾病状态和病症有药理学活性的蛋白质、肽、抗原和疫苗联合使用:天花、黄热病、癌症、痕热(distemper)、霍乱、禽痘、猩红热、白喉、破伤风、百日咳、流行性感冒、狂犬病、流行性腮腺炎、麻疹、口蹄疫和脊髓灰质炎，以及病毒性疾病比如疱疹和疱疹相关疾病及肝炎和肝炎相关疾病。当作为疫苗使用而向被预防接种的宿主动物、胚胎或卵施用时，E6020和抗原各自以能够有效引起免疫应答的量存在。
[0011]
【权利要求】
1.式⑷的化合物:
2.根据权利要求1的化合物，其中: R4在每次出现时独立地为C3-C5烯基、2-氰基乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基或2，2，2- 二氣乙基； R5在每次出现时独立地为C3-C6烷基；和 R6在每次出现时独立地为C3-C6烷基。
3.根据权利要求2的式(4)化合物，其中: R4在每次出现时为烯丙基； R5在每次出现时为异丙基；和 R6在每次出现时为异丙基。
4.根据权利要求3的化合物，其中所述化合物为化合物25:
5.一种通过如下所示的缩合反应制备式(4)化合物的方法:
6.权利要求5的方法，其中 R4在每次出现时独立地为C3-C5烯基、2-氰基乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基或2，2，2- 二氣乙基； R5在每次出现时独立地为C3-C6烷基；和 R6在每次出现时独立地为C3-C6烷基。
7.权利要求5的方法，其中 R4在每次出现时为烯丙基； R5在每次出现时为异丙基；和 R6在每次出现时为异丙基。
8.晶体化合物25
9.根据权利要求8的晶体化合物25，其进一步特征在于X射线粉末衍射图具有以下峰值:6.6±0.3。2Θ、14.0±0.3。2Θ、17.3±0.3。2 Θ 和 19.4±0.3。2Θ。
10.根据权利要求9的晶体化合物25，其进一步特征在于熔点为约65°C。
【文档编号】C07F9/24GK103497215SQ201310381584
【公开日】2014年1月8日 申请日期:2008年12月18日 优先权日:2007年12月18日
【发明者】布鲁斯·德科斯塔, 弗朗西斯·G·方, 詹姆斯·E·福伊, 林恩·霍金斯, 查尔斯·莱梅林, 牛翔, 吴阔明 申请人:卫材 R&D 管理有限公司