一种高纯度卡巴他赛中间体的制备方法
【专利摘要】本发明属于药物合成【技术领域】，具体涉及化合物(2α，5β，7β，10β，13α)-4-(乙酰氧基)-13-({(2R，3S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2--[2-甲氧基-2-丙-2-基)氧基]-3-苯基丙酰基}氧基)-1，7，10-三甲氧基-9-氧代-5，20-环氧-11-烯-2-基苯甲酸酯(化合物Ⅱ，即“7，10，13-三甲氧基-10-DAB”)。本发明还涉及高纯度(2α，5β，7β，10β，13α)-4-(乙酰氧基)-13-({(2R，3S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2--[2-甲氧基-2-丙-2-基)氧基]-3-苯基丙酰基}氧基)-1-羟基-7，10-二甲氧基-9-氧代-5，20-环氧-11-烯-2-基苯甲酸酯(化合物1)的制备方法，所述制备方法包括硅胶色谱柱层析和重结晶的步骤，通过所述制备方法制得的化合物I中所含杂质化合物Ⅱ和化合物Ⅲ的含量显著降低。所述化合物I、Ⅲ可用于制备抗癌药卡巴他赛。
【专利说明】一种高纯度卡巴他赛中间体的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于药物合成【技术领域】，具体涉及高纯度卡巴他赛中间体，即(2α，5β，7 β , 10 β , 13 α ) -4-(乙酸氧基)-13- ({(2R, 3S) -3_[(叔丁氧基擬基)氛基]-2 — [2-甲氧基-2-丙-2-基)氧基]-3-苯基丙酰基}氧基)-1-羟基-7，10-二甲氧基-9-氧代-5，20-环氧-11-烯-2-基苯甲酸酯(化合物I)的制备方法，以及制备过程中涉及化合物II的结构确认。
【背景技术】
[0002]卡巴他赛由Sanof1-Aventis公司开发，其化合物专利ZL96192886.7的申请日为1996年3月25日，并于2005年8月3日得到了授权。2010年6月，卡巴他赛获得美国FDA
批准上市。其结构式为:
[0003]
【权利要求】
1.一种结构式如式(I)的化合物(2 α，5 β，7 β，10 β，13 α ) -4-(乙酰氧基)-13- ({(2R, 3S) -3-[(叔丁氧基擬基)氨基]~2 — [2-甲氧基-2-丙-2-基)氧基]-3-苯基丙酰基}氧基)-1，7，10-三甲氧基-9-氧代-5，20-环氧-11-烯-2-基苯甲酸酯，即化合物II，亦即7，10，13-三甲氧基-10-0八8。
2.一种高纯度的结构式如式(2)所示的卡巴他赛中间体(化合物I),即(2α，5β，7 β , 10 β , 13 α ) -4-(乙酸氧基)-13- ({(2R, 3S) -3_[(叔丁氧基擬基)氛基]-2 — [2-甲氧基-2-丙-2-基)氧基]-3-苯基丙酰基}氧基)-1-羟基-7，10-二甲氧基-9-氧代-5，20-环氧-1 1-烯-2-基苯甲酸酯，亦即化合物I的制备方法，其特征在于所述制备方法制得的化合物I中所含杂质结构式如式(I)所示的化合物II和结构式如式(3)所示的化合物III的含量显著降低。
3.如权利2所述的制备方法，其特征在于所述制备方法包含硅胶色谱柱层析和重结晶的步骤。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述硅胶色谱柱层析步骤所用淋洗剂为乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸叔丁酯、石油醚、正戊烷、环戊烷、正己烷、环己烷和正庚烷中的一种溶剂或几种溶剂的混合物。
5.如权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于所述硅胶色谱柱步骤所用淋洗剂为乙酸乙酯和正己烷。
6.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述重结晶步骤所用溶剂为三氯甲烷、二氯甲烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸叔丁酯、石油醚、正戊烷、环戊烷、正己烷、环己烷和正庚烷中的一种溶剂或儿种溶剂的混合物。
7.如权利要求3或6所述的制备方法，其特征在于所述重结晶步骤所用溶剂为三氯甲烷或者二氯甲烷，与正己烷或者正庚烷的二元混合溶剂。
【文档编号】C07D305/14GK103664837SQ201310393078
【公开日】2014年3月26日 申请日期:2013年8月30日 优先权日:2013年8月30日
【发明者】康彦龙, 利虔, 袁伟锋, 孙跃军, 刘宇晶 申请人:北京阳光诺和药物研究有限公司