β型羟基青蒿烷基醚的立体选择性制备方法
【专利摘要】本发明提供β型羟基青蒿烷基醚（1）的立体选择性制备方法包括：用二醇化合物和芳基丙烯酰氯在碱性条件下反应生成羟基取代芳基丙烯酸酯；再用羟基取代芳基丙烯酸酯和双氢青蒿素（或双氢青蒿素乙酸酯、双氢青蒿素三氟乙酸酯）在酸性催化剂的催化下立体选择性地生成β型产物占主导的α、β型混合羟基青蒿烷基醚芳基丙烯酸酯；α、β型混合物经重结晶纯化得光学纯的β型羟基青蒿烷基醚芳基丙烯酸酯；再在碱性条件下水解得到光学纯的β型羟基青蒿烷基醚。
【专利说明】β型羟基青蒿烷基醚的立体选择性制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及有机合成及药物中间体领域，具体涉及一种β型羟基青蒿烷基醚的立体选择性制备方法。
【背景技术】
[0002]青蒿素(Artemisinin)是我国药物工作者于20世纪70年代从传统抗疟植物黄花蒿中分离提纯得到的有效抗疟疾药物，它的发现是全球抗疟药物发展史上的重要里程碑，是我国众多部门相互协调配合共同取得的重大成果，是继承和发扬我国传统医药宝库的成功范例。青蒿素是含有过氧桥的新型倍半萜内酯，其衍生物有二氢青蒿素(Dihydroartemisinin)、蒿甲醚(Artemether)和青蒿玻酯(Artesunate)等，这些衍生物都具有良好的抗疟活性，是目前广泛用于治疗疟疾的重要药物之一(Sciencel985, 228，1049-1055 ；Med.Res.Rev.1987，7，29-52)。
[0003]近年来的研究表明，青蒿素及其相关衍生物除具有明显的抗疟活性外，还具有抗肿瘤、抗吸血虫、抗孕及免疫抑制剂等生物活性。目前对青蒿素衍生物的研究，几乎均以双氢青蒿素为母核，在Cltl位上引入不同的取代基从而设计合成一系列不同的青蒿素衍生物并进行相应的生物活性测试，该方向的研究已日益成为药物科学领域的研究热点。
[0004]在设计合成一系列青蒿素衍生物的过程中，都会涉及到Cltl位立体选择性的问题。β型羟基青蒿烷基醚 是合成一系列青蒿素衍生物的重要中间体，目前的合成方法是用双氢青蒿素(或双氢青蒿素乙酸酯、双氢青蒿素三氟乙酸酯)在酸催化下直接与二醇化合物脱水缩合生成α型和β型羟基青蒿烷基醚的混合物(药学学报，1981，16:429-439 ；J.Med.Chem.2012,55，1117-1126)，该合成方法的立体选择性差，反应产物中β型羟基青蒿烷基醚产物的比例不高，因此很难通过非柱层析的方法得到β型羟基青蒿烷基醚产物，为解决这些问题，本发明提供了一种具有高立体选择性的合成β型羟基青蒿烷基醚的方法。
【发明内容】
[0005]本发明的目的在于提供了改进的β型羟基青蒿烷基醚的立体选择性制备方法。
[0006]本发明第一方面是一种β型羟基青蒿烷基醚的立体选择性制备方法，包括:
[0007](i)酰化反应:用二醇化合物和芳基丙烯酰氯在碱性条件下反应生成羟基取代芳基丙烯酸酯，如下反应式(2)所示:
[0008]
【权利要求】
1.一种β型羟基青蒿烷基醚的立体选择性制备方法，包括: (i)酰化反应:用二醇化合物和芳基丙烯酰氯在碱性条件下反应生成羟基取代芳基丙烯酸酯，如下反应式(2)所示:
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于:在步骤(i)中， 芳基丙烯酰氯中的“芳基”表示苯基或取代苯基，且在芳基为取代苯基时其结构式中的尺-表示芳基丙烯酰氯中苯基被-勵2、-(1)(?”、-(:1、4、-81'、-1、-0?3、-0队-(?”、-1?”、-順(:0CH3取代基单取代或多取代，其中，R”表示碳原子小于5的直链或支链烷烃；碱为碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸锂，碳酸铯、三乙胺、二乙胺或吡啶；且 反应用溶剂为四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、1，2- 二氯乙烷、乙醚或1，4- 二氧六环。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于:在步骤(ii)中， 所述酸性催化剂为三氟化硼乙醚络合物、对甲苯磺酸、四氯化锡、三氟醋酸、甲酸、或三氟甲磺酸；且 反应用溶剂为四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、1，2- 二氯乙烷、或乙醚。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于:在步骤(iii)中，α、β型混合的羟基青蒿烷基醚芳基丙烯酸酯的粗产物重结晶用溶剂为正己烷、石油醚、环己烷、乙醚、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醇、或甲醇。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于:在步骤(iv)中，碱为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化锂、或碳酸锂；且所用溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、氯仿、甲醇、乙醇、四氢呋喃、1，4- 二氧六环、水。
6.一种β型羟基青蒿烷基醚的立体选择性制备方法，包括: (i)酰化反应:用二醇化合物和芳基丙烯酰氯在碱性条件下反应生成羟基取代芳基丙烯酸酯，如下反应式(2)所示:
【文档编号】C07D493/20GK103664985SQ201310680724
【公开日】2014年3月26日 申请日期:2013年12月12日 优先权日:2013年12月12日
【发明者】曾步兵, 任江萌, 杨西刚 申请人:华东理工大学