头孢唑林衍生物及其制备方法、口服抗生素制剂的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种头孢唑林衍生物及其制备方法和口服抗生素制剂。该头孢唑林衍生物分子结构式为下述（Ⅰ），其制备方法包括制备头孢唑林母核与头孢唑林酸的低温反应物混合溶液和对所述低温反应物溶液加热进行缩合反应的步骤。该口服抗生素制剂含有该结构式为下述（Ⅰ）的头孢唑林衍生物。本发明的头孢唑林衍生物具有头孢唑林药物活性的同时，具有合适的脂水分配系数，适合于肠胃道给药。其中制备方法反应条件易控，工艺简单，产物得率高。口服抗生素制剂药效好，使用方便安全，且能有效降低抗生素滥用的发生率，同时扩宽了国内对口服性抗生素选择的范围。
【专利说明】头孢唑林衍生物及其制备方法、口服抗生素制剂
【技术领域】
[0001]本发明属于抗生素药物【技术领域】，具体的说是涉及一种头孢唑林衍生物及其制备方法和一种口服抗生素制剂。
【背景技术】
[0002]感染性疾病是临床上最常见的一类疾病，是引起患者死亡的最常见的原因之一。据世界卫生组织1997年报告，患感染性疾病死亡的人数高达各类原因死亡人数总和的33.3%。在我国，由于人口总数的迅猛增长、老龄化进程的加速、免疫抑制宿主的增加和积累，以及生态环境的恶化、人口流动的增加、社会经济发展的不平衡，加上灾荒的频繁发生，以及广大的农村人口和仍还很落后的医疗保键系统，危害人民健康的主要疾病仍是由各种致病菌引起的感染性疾患，并且也是引起致残和死亡的主要原因。一些已经消失和接近消失的感染性疾病开始死灰复燃，新的病原体和新的感染性疾病不断地被发现，我国正面临着感染性疾病的新威胁。抗感染药是人类与感染性疾病作斗争的有力武器，其数量最大、种类最多、发展最快，并且这方面药物的市场需求历来十分旺盛。据统计，抗感染类药物的销售额占世界药品销售额的15%左右，仅次于心血管类药物。在我国，抗感染药占整个药品销售14%左右的市场份额，在所有药品类型中名列第一。
[0003]从发达国家的抗生素用药发展趋势来看，口服制剂将是临床用药的发展方向。在抗菌领域，国际市场上的口服用药的份额要远远大于注射用药，而且对于抗生素口服还可以有效降低抗生素滥用的发生率。因此，口服抗生素在各国得到了大力度的临床推广。美国自20世纪90年代以后逐步推广口服类抗生素部分代替注射用抗生素，使得儿童的抗生素耐药现象较80年代以前明显降低。在国内，受抗生素药品监管政`策限售、限用、限价的“三限”政策的影响，随着临床应用抗生素的规范化，临床终端倡导合理用药(经济用药、序贯疗法等)需求的带动以及“新农合、城镇居民基本医疗保险”普及的推动。近几年来，头孢氨苄、头孢拉定、头孢克洛、头孢克肟、头孢他美酯等口服抗生素原料药产销量和进出口量进入了快速增长的通道。新修订的国家医保目录中的口服头孢类抗生素达到了8个(头孢氨苄、头孢拉定、头孢羟氨苄、头孢呋辛、头孢丙烯、头孢克洛、头孢地尼、头孢克肟)。因此，未来国内抗生素的市场一定会向国际市场逐步靠拢，口服药增容势在必行。
[0004]但目前在国内，临床上应用的头孢抗生素绝大部分是注射用药，2012年样本医院口服用头孢类的仅10种(头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢克洛、头孢丙烯、头孢克肟、头孢他美酯、头孢妥仑匹酯、头孢特仑酯、头孢布烯、头孢地尼)，还有3种既可口服也可注射品种(头孢拉定、头孢泊肟、头孢呋辛)，急需要开发新的口服品种以提供新的用药选择。
【发明内容】
[0005]本发明的目的在于克服现有技术的上述不足，提供一种可口用药的头孢唑林衍生物及其制备方法，以解决现有抗生素大多为水溶性且采用注射用药的技术问题。
[0006]本发明的另一目的在于提供一种该头孢唑林衍生物的口服抗生素制剂。[0007]为了实现上述发明目的，本发明的技术方案如下:
[0008]一种头孢唑林衍生物，其分子结构式为下述(I ):
[0009]
【权利要求】
1.一种头孢唑林衍生物，其分子结构式为下述(I):
2.一种头孢唑林衍生物的制备方法，包括如下步骤: 将头孢唑林母核与头孢唑林酸溶解于有机反应溶剂中后降温至低于5°C，再加入缩合剂，得到反应物混合溶液； 将所述反应物混合溶液升温至20~30°C进行缩合反应，直至反应结束；再加入冰水进行沉淀，固液分离，纯化处理，得到如下分子结构式(I )的所述头孢唑林衍生物:
3.根据权利要求2所述的头孢`唑林衍生物的制备方法，其特征在于:溶解有所述头孢唑林母核与头孢唑林酸的反应溶剂降温后的温度为0°C ;和/或将所述反应物混合溶液升温至25 °C。
4.根据权利要求2或3所述的头孢唑林衍生物的制备方法，其特征在于:所述头孢唑林母核与头孢唑林酸的摩尔比为1: (I~1.2)。
5.根据权利要求2或3所述的头孢唑林衍生物的制备方法，其特征在于:所述头孢唑林母核与缩合剂的摩尔比为1:(1.05~1.2)。
6.根据权利要求2或3所述的头孢唑林衍生物的制备方法，其特征在于:所述缩合剂为1-乙基-(3- 二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、O-(7-氮杂苯并二氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎗六氟磷酸盐、O-(苯并三氮唑-1-基)-二 (二甲胺基)碳鎗六氟磷酸盐、O-(苯并三氮唑-1-基)-二 (二甲胺基)碳鎗四氟硼酸盐、O- (N- 丁二酰亚胺基)-二 (二甲胺基)碳鎗四氟硼酸盐中的至少一种。
7.根据权利要求2或3所述的头孢唑林衍生物的制备方法，其特征在于:所述缩合剂为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐。
8.根据权利要求2或3所述的头孢唑林衍生物的制备方法，其特征在于:所述纯化处理是将经固液分离所得的滤饼用pH为7~8的碱性溶液洗涤，再将洗涤后的所述滤饼用三氯甲烷溶解，通过二氧化硅层析柱分离得到所述头孢唑林衍生物。
9.根据权利要求7所述的头孢唑林衍生物的制备方法，其特征在于:所述碱性溶液为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾，碳酸氢钾，氢氧化钠中的至少一种的溶液。
10.一种口服抗生素制剂，其特征在于:其含有有效量的如权利要求1所述的头孢唑林衍生物或如权利要求2~9任一所述的头孢唑林衍生物制备方法制备的头孢唑林衍生物。
【文档编号】C07D501/06GK103755728SQ201310724742
【公开日】2014年4月30日 申请日期:2013年12月24日 优先权日:2013年12月24日
【发明者】黄权华, 蒋雄杰, 张远杏, 苏军权, 吴海华 申请人:深圳华润九新药业有限公司