制备2-氰基苯基硼酸和其酯的方法
【专利摘要】本发明涉及一种合成2-氰基苯基硼酸和其式(II)的酯和盐的方法，所述2-氰基苯基硼酸及其酯和盐是合成药用活性成分例如吡仑帕奈或E2040的中间体。
【专利说明】制备2-氰基苯基硼酸和其酯的方法
【技术领域】
[0001] 本发明的目的是合成2-氰基苯基硼酸及其酯和盐的方法，所述2-氰基苯基硼酸 及其酯和盐是合成药用活性成分例如批仑帕奈（Perampanel)或E2040的中间体。
【背景技术】
[0002] 吡仑帕奈是目前处于临床3期的用于治疗帕金森氏病、癫痫症和多发性硬化症的 药物活性成分。
[0003] 具有以下化学式的吡仑帕奈
[0004]
【权利要求】
1. 制备式（II)的2-氰基苯基硼酸的酯的方法：
其中R1和R2独立地是直链或支链C1-C6烷基基团或连接以形成含有1至6个可能取 代的碳原子的环， 所述方法包括以下步骤： (a) 将式（IV)的2-卤苯甲腈： 其中X选自氯、溴和碘，
转化成式（III)的2-氰基苯基卤化镁氯化锂络合物：
其中X'选自氯、溴和碘； (b) 转化在步骤（a)中获得的所述化合物以得到式（II)化合物。
2. 根据权利要求1所述的方法，其包括将在步骤（b)中获得的所述化合物进一步转化 成式⑴的2-氰基苯基硼酸的步骤（cl):
3. 根据权利要求2所述的方法，其包括将在步骤（cl)中获得的所述化合物进一步转化 成式（I)的2-氰基苯基硼酸的有机盐或无机盐的步骤（c2)。
4. 根据权利要求1所述的方法，其包括将在步骤（b)中获得的所述化合物进一步直接 转化成式（I)的2-氰基苯基硼酸的有机盐或无机盐的步骤（c6)。
5. 根据权利要求3和4所述的方法，其包括将在步骤（c2)或（c6)中获得的所述化合 物进一步转化成式（I)的2-氰基苯基硼酸的步骤（c3)。
6. 根据权利要求5所述的方法，其包括将在步骤（c3)中获得的所述化合物进一步转化 成式（V)的2-氰基苯基硼酸的酯的步骤（c4):
其中R3和R4独立地是直链或支链Cl-C6烷基基团或连接以形成含有1至6个可能取 代的碳原子的环。
7. 根据权利要求3或4所述的方法，其包括将在步骤（c2)或（c6)中获得的所述化合 物进一步转化成式（V)的2-氰基苯基硼酸的酯的步骤（c8):
其中R3和R4独立地是C1-C6直链或支链烷基基团或连接以形成含有1至6个可能取 代的碳原子的环。
8. 根据权利要求1、6或7所述的方法，其中所制备的化合物是下式的2-(1，3, 2-二氧 杂硼杂环己烷-2-基）苯甲腈：
9. 根据权利要求1至8中的任一项所述的方法，其中在步骤（a)中X是溴。
10. 根据权利要求1至9中的任一项所述的方法，其中通过氯化锂络合物格式试剂实施 所述步骤（a)。
11. 根据权利要求10所述的方法，其中所述格式试剂选自异丙基氯化镁氯化锂络合物 和叔丁基氯化镁氯化锂络合物。
12. 根据权利要求1至11中的任一项所述的方法，其中在_25°C和_15°C之间的温度下 实施所述步骤（a)。
13. 根据权利要求1至12所述的方法，其中借助于式Xl-B(ORl) (OR2)的化合物实施步 骤（b)，其中XI选自卤素和0R，其中R是直链或支链C1-C6烷基基团，和其中R1和R2独立 地是直链或支链C1-C6烷基基团或连接以形成含有1至6个可能取代的碳原子的环。
14. 根据权利要求13所述的方法，其中XI选自氯、OMe和OiPr，和R1和R2选自甲基、 异丙基或形成含有3个未取代碳原子的环。
15. 根据权利要求3所述的方法，其中如下实施步骤（c2):用包含有机碱或无机碱的 pH大于9的水溶液萃取式（I)化合物的有机溶液，其中然后会发现因此产生的式（I)的 2-氰基苯基硼酸的有机盐或无机盐。
16. 根据权利要求15所述的方法，其中所述水溶液的pH在10和14之间。
17. 根据权利要求1至16中的任一项所述的方法，其中在甲苯或甲苯和THF的混合物 中实施步骤（a)和/或（b)和/或（c2)。
18. 根据权利要求1所述的方法，其中在包含在_25°C和-15°C之间的温度范围内实施 所述步骤a)，和所述方法包括将在步骤（b)中获得的所述化合物转化成式（I)的2-氰基苯 基硼酸的步骤（cl) :
和包括将在步骤（cl)中获得的所述化合物转化成式（I)的2-氰基苯基硼酸的有机盐 或无机盐的步骤（c2)，或对于所述步骤（cl)和（c2)可选地，所述方法包括将在步骤（b)中 获得的所述化合物直接转化成式（I)的2-氰基苯基硼酸的有机盐或无机盐的步骤（c6)， 然后通过所述步骤（c8)或所述步骤（c3)和（c4)将其转化成式（V)的2-氰基苯基硼酸的 酯：
其中R3和R4独立地是C1-C6直链或支链烷基基团或连接以形成含有1至6个可能取 代的碳原子的环。
19. 根据权利要求1所述的式（III)的2-氰基苯基卤化镁氯化锂络合物的用途，其用 于制备式（I)的2-氰基苯基硼酸或其式（II)或（V)的酯或用于制备吡仑帕奈或E2040。
20. 制备式（I)的2-氰基苯基硼酸或其盐的方法：
所述方法包括：用包含有机碱或无机碱的pH大于9的水溶液萃取式（I)化合物的有机 溶液，其中然后会发现因此产生的式（I)的2-氰基苯基硼酸的有机盐或无机盐。
21. 式（I)的氰基苯基硼酸的有机盐或无机盐：
22. 根据权利要求21所述的盐，其选自钠盐、钾盐和镁盐。
23.根据权利要求21或22所述的式（I)的氰基苯基硼酸的有机盐或无机盐的用途，其 用于制备式（I)的2-氰基苯基硼酸或其式（II)或（V)的酯或用于制备吡仑帕奈或E2040。
【文档编号】C07F5/02GK104144933SQ201380012249
【公开日】2014年11月12日 申请日期:2013年7月24日 优先权日:2012年8月6日
【发明者】弗朗西斯科·丰塔纳, 埃米利亚诺·罗西, 克里斯蒂安·德菲利波 申请人:意大利合成制造有限公司