托西酸贝格列汀及其中间体的制备方法
【专利摘要】本发明涉及托西酸贝格列汀及其中间体的制备方法。具体而言，本发明涉及一种双环氮杂烷类化合物托西酸贝格列汀及其关键中间体的制备方法，该制备方法首先经过步骤a)～c)制得关键中间体式VII化合物，所述式VII化合物经异构体拆分、脱保护基得化合物XV，所述化合物XV与式XIII化合物偶联、成盐制得目标化合物I。该制备方法可以大大降低生产成本，使生产流程更简单，提高了产率，非常适宜工业化大生产。
【专利说明】
【技术领域】
[0001] 本发明涉及托西酸贝格列汀及其中间体的制备方法。 托西酸贝格列汀及其中间体的制备方法
【背景技术】
[0002] 托西酸贝格列汀（I)是豪森公司自主设计、开发的创新化合物DPP-IV抑制剂，其 活性高、毒性低，稳定性良好，半衰期也相对较长，现已进入后期临床试验。
[0003]
【权利要求】
1. 托西酸贝格列汀关键中间体的制备方法，其包括如下步骤： a) 式II化合物在有机溶剂中，在钴试剂和催化助剂的作用下得到式III化合物，其中 札代表保护基团A，
b) 式III化合物经还原氢化得式IV化合物，再经Wittig反应得式V化合物，任选地， 当札不^
取代基，则需与含
仅代基的卤化物进行取代，得式VI化合物 及其异构体； c) 将步骤b)所得式VI化合物及其异构体经Ritter反应得关键中间体式VII化合物，
其中X代表卤素。
2. 根据权利要求1所述的托西酸贝格列汀关键中间体的制备方法，其特征在于，步骤 a)中的所述保护基团&选自Cbz-、B〇c-、N，N-二甲基甲酰基、乙酰基、苄溴基，优选Boc-或 N，N-二甲基甲酰基；其中X代表Cl、Br或I，优选C1或Br。
3. 根据权利要求1所述的托西酸贝格列汀关键中间体的制备方法，其特征在于，步骤 a)中的所述钴试剂选自八羰基二钴，所述催化助剂选自三甲胺氮氧化物、亚磷酸三苯酯、 DMS0、硫脲、二甲基硫脲、四甲基硫脲、乙腈、环己胺。
4. 根据权利要求3所述的托西酸贝格列汀关键中间体的制备方法，其特征在于，所述 钴试剂的用量为〇. 01-1. 〇倍摩尔当量，所述催化助剂的用量为〇. 1-3. 0倍摩尔当量。
5. 根据权利要求1所述的托西酸贝格列汀关键中间体的制备方法，其特征在于，步骤 a)中的所述有机溶剂选自甲苯、DME、DCM、EA、THF。
6. 根据权利要求1所述的托西酸贝格列汀关键中间体的制备方法，其特征在于，步骤 a)的反应温度控制在40°C _150°C，反应压力为常压至30Mpa。
7. 根据权利要求1所述的托西酸贝格列汀关键中间体的制备方法，其特征在于，步骤 c)中的Ritter反应需加入底物式VI化合物及其异构体、三甲基氰基硅烷、醋酸和浓硫酸， 四者的摩尔当量比为1:1-3:6:3-6。
8. 根据权利要求7所述的托西酸贝格列汀关键中间体的制备方法，其特征在于，步骤 C)中的Ritter反应还需加入反应助剂，所述反应助剂选自二氯甲烷、氯仿或1，2-二氯乙 烷，所述反应助剂加入量为1-5倍体积量；所述浓硫酸在-60°C -15°C条件下滴加，加完后， 在-40°C至室温条件下反应2-10小时。
9. 托西酸贝格列汀的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤： d) 将式VIII化合物中的羟基转变为易离去基团OR3，得到式IX化合物，再经过氟化和 水解得到式X化合物；其中R 2代表保护基团B，
e) 式X化合物与氨甲醇反应后得到式XI化合物，所述式XI化合物经脱水反应后得到 式ΧΠ 化合物，
f) 式XII化合物经取代反应后得式XIII化合物，
g) 将关键中间体式VII化合物经异构体拆分、脱保护基得化合物XV或XVI，所述化合 物XV或XVI与式XIII化合物偶联、成盐得到目标化合物I。
10. 根据权利要求9所述的托西酸贝格列汀的制备方法，其特征在于，所述R2为Boc取 代基。
11. 根据权利要求9所述的托西酸贝格列汀的制备方法，其特征在于，步骤d)中的式 VIII化合物在含基团R3的化合物和碱的作用下，将羟基转变为易离去基团0R3，所述易离去 基团〇R 3选自0Tf、0Ts、0S02C4F9、0Ns ;所述碱选自Et3N、DIPEA、Py、TBA ;所述含基团R3的化 合物用量为1. 0-4. 0倍摩尔当量，所述碱的用量为1. 0-6. 0倍摩尔当量。
12. 根据权利要求11所述的托西酸贝格列汀的制备方法，其特征在于，所述易离去基 团选自OTf，所述碱选自Et3N。
13. 根据权利要求9所述的托西酸贝格列汀的制备方法，其特征在于，步骤d)中的所述 氟化反应的氟化剂选自Et3N · 3HF、TBAF、KF、CsF，所述氟化剂的用量为1. 0-3. 0倍摩尔当 量。
14. 根据权利要求9所述的托西酸贝格列汀的制备方法，其特征在于，步骤f)中的所述 取代反应是以乙酸乙酯为反应溶剂，用碳酸氢钠做碱，通过"一锅法"完成的。
【文档编号】C07D403/12GK104109111SQ201410060560
【公开日】2014年10月22日 申请日期:2014年2月21日 优先权日:2013年4月22日
【发明者】王听中, 苏熠东, 王宝珠, 冯卫东, 匡远卓, 邹国勇, 陈玉龙, 杜祖银 申请人:江苏豪森药业股份有限公司, 江苏豪森医药集团连云港宏创医药有限公司, 上海捷森药物化学科技有限公司