多取代芳香二酮类化合物及其制备方法和应用的制作方法
【专利摘要】本发明涉及式(I)表示的多取代芳香二酮类化合物及其制备方法和应用。式(I)中R1为式(I-1)、式(I-2)或式(I-3)表示的取代基，R2为-H、-F、-Cl、-Br、-CH3或-OCH3。当R1为式(I-1)时，本发明方法是以2,4-二羟基苯乙酮为原料，与溴乙醛缩乙二醇反应得到1-(4-(2,2-甲氧基乙氧基)-2-羟基苯基)乙酮，然后经过关环、与芳基酰氯反应，最后在碱性条件下重排得到多取代芳香二酮类化合物。当R1为式(I-2)时，本发明方法与R1为式(I-1)时基本相同。当R1为式(I-3)时，本发明方法是以间苯三酚为原料，甲基化得到1,3,5-三甲氧基苯，与乙酰氯反应得到1,1'-(2-羟基-4,6-二甲氧基-1,3-亚苯基)二乙酮，然后与芳基酰氯反应，最后在碱性条件下重排得到多取代芳香二酮类化合物。本发明化合物对HIV-1整合酶具有抑制作用。
【专利说明】多取代芳香二酮类化合物及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及多取代芳香二酮类化合物及其制备方法和作为Hiv-1整合酶抑制剂的应用。
【背景技术】
[0002]艾滋病(Acquiredimmunodeficiency syndrome, AIDS)是由人类免疫缺陷病毒(Human immunodeficiency virus-1, HIV-1)感染引起的一种自身免疫性疾病。自1981年首次报道该疾病以来，其迅速发展成为严重威胁人类健康和生存的重大传染性疾病，是导致死亡的主要传染病之一。据2013联合国艾滋病数据统计表显示，2012年全球存活的HIV感染者和艾滋病人约有3400万人，其中2011年新增感染人数270万，有180万人死于与艾滋病相关疾病。
[0003]迄今为止，已有25种单一抗HIV-1药物以及5种由这些药物组成的复方制剂被美国FDA批准用于临床。根据作用机制，这25种药物可分为4类。第一类是逆转录酶抑制剂(包括核苷类和非核苷类共12种，如齐多夫定(Retrovir，AZT)、拉米夫定(Epivir，3TC)、司它夫定(Zerit，d4T)、去羟肌苷(Videx)等；第二类是蛋白酶抑制剂(共10种，如茚地那韦(Crixivan, IDV)、利托那韦(Norvir)等)；第三类是阻止HIV-1侵入的抑制剂，该类药物目前仅两种，一种是2003年FDA批准上市的针对gp41靶标的药物T-20，另一种是2007年8月FDA批准上市的针对CCR5靶标的新药Selzentry ;第四类是整合酶抑制剂，2007年9月
FDA批准上市的Isentress (通用名为raltegravir),是目前唯--种以整合酶为祀标的
药物(Clinical Therapeutics, 2008, 30, 1747-1765)。目前临床上常用的 HAART 治疗法(高效抗病毒疗法)，即使用2种或 3种逆转录酶抑制剂和至少I种蛋白酶抑制剂，可有效降低血浆病毒载量，延长感染者的无症状期。然而，HIV-1基因的变异导致了耐药病毒的出现，已有部分病人使用这种常规的治疗方案无效。另外，抗病毒药物的一些毒副作用也限制了HAART的应用。由于前两类药物易诱导HIV耐药，且对人体有较强的毒副作用等，越来越多的患者无法持续地接受这些抗HIV药物的治疗。而HIV-1整合酶是HIV-1前病毒DNA整合进入宿主细胞基因组过程中必不可少的一种酶，而人体内却没有发现相同功能的酶类似物存在，因此针对整合酶设计的药物不会破坏健康的细胞，大大降低了药物的毒性。
[0004]目前已经报道的整合酶抑制剂主要有肽类、羟基化芳香族化合物、核苷酸类、二酮酸类及其他抑制剂。其中二酮酸类是研究最为成功的一类，作用机制可能是与底物DNA竞争性结合至整合酶的活性位点，抑制整合过程的链转移反应。
[0005]在“InvestigatingThe Role of Metal Chelation In HIV-1Integrase StrandTransfer Inhibitors” (J.Med.Chem.，2011，54:8407 - 8420) 一文中报道了 HIV-1 整合酶链转移抑制剂与金属离子间的配位作用关系。
[0006]在“Diketoacid Inhibitors of HIV-1 Integrase: From L-708, 906toRaltegravir and Beyond”(Current Medicinal Chemistry, 2012, 19:1177-1192) 一文报道了第一个分子量小于500的具有抑制HIV-1整合酶链转移活性的二酮类化合物，其链转移的 IC5tl 为 300nmol/L。
【发明内容】
[0007]本发明的目的是提供多取代芳香二酮类化合物及其制备方法和作为HIV-1整合酶抑制剂的应用。
[0008]本发明提供了式(I)表示的多取代芳香二酮类化合物，
[0009]
【权利要求】
1.由以下通式(I)表示的多取代芳香二酮类化合物，
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于R1为式(1-2)表示的取代基，R2为-H或 _p_Clο
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于R1为式(1-3)表示的取代基，R2为 _H、_p_CH3、_p-OCH3 或 _o_0CH3。
4.权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于当R1为式(1-1)时，包括以下步骤: (1)将2，4-二羟基苯乙酮溶于N，N- 二甲基甲酰胺中，加入溴乙醛缩乙二醇，在碳酸钾作用下反应，反应温度150~160°C，反应时间7~9h。得到式(II)表示的1-(4-(2，2-甲氧基乙氧基)-2-羟基苯基)乙酮化合物，
5.根据权利要求4的方法，其特征在于步骤(4)中所述的式(V)化合物与氢氧化钾的物质的量比为1:1.5~2.5。
6.权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于当R1为式(1-2)时，包括以下步骤: (1)将2，4，6-三羟基苯乙酮溶于N，N-二甲基甲酰胺中，加入溴乙醛缩乙二醇，在碳酸钾作用下反应，反应温度150~160°C，反应时间7~9h，得到式(VI)表示的1-(2，4-(2, 2- 二乙氧基乙氧基)_6_羟基苯)乙酮化合物，
7.根据权利要求6的方法，其特征在于步骤(4)中所述的式(VIII)化合物与氢氧化钾的物质的量比为1:2~2.5。
8.权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于当R1为式(1-3)时，包括以下步骤: (1)将间苯三酚溶于丙酮中，加入硫酸二甲酯，在碳酸钾作用下反应，反应温度10~30°C，反应时间5~7h，得到式(IX)表示的1，3，5-三甲氧基苯化合物，
9.根据权利要求8的方法，其特征在于步骤(4)中所述的式(XI)化合物与叔丁醇钾的物质的量比为1:8~10。
10.权利要求1所述的化合物作为Hiv-1整合酶抑制剂的应用。
【文档编号】C07D307/79GK103804390SQ201410060423
【公开日】2014年5月21日 申请日期:2014年2月21日 优先权日:2014年2月21日
【发明者】胡利明, 王占洋, 王雨捷, 曾程初 申请人:北京工业大学