一种氨肽酶n抑制剂及其制备方法与应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种氨肽酶N抑制剂，化学名称为：2-((S)-3-(3-((S)-2-氨基-3-苯丙基)脲)-2,6-二氧哌啶-1-基)-N-羟基乙酰胺盐酸盐，具有结构式(Ⅰ)的化合物：还公开了该化合物的制备方法和在抗肿瘤药物制备中的应用。本发明所得到的氨肽酶N抑制剂，在空间上与氨肽酶N的活性位点相匹配，因此在体内外抗肿瘤活性评价中都显示出较强的抗肿瘤活性。
【专利说明】一种氨肽酶N抑制剂及其制备方法与应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种氨肽酶N抑制剂的制备方法及在抗肿瘤方面的医药用途，属于化学【技术领域】。
【背景技术】
[0002]氨肽酶N(APN，⑶13)通常是指人丙氨酰氨肽酶(EC3.4.11.2)，是一种锌离子依赖性的水解蛋白酶，属于金属蛋白酶Ml家族，以同源二聚体的形式存在于细胞膜上，与细胞表面抗原CD13是同一种物质；氨肽酶N在多种组织的多种细胞表面都有表达，尤其是在小肠的肠上皮细胞和肾近曲小管的上皮细胞中最为丰富，在肝脏、胎盘和子宫中也有表达。氨肽酶N能从肽、酰胺或芳酰胺上水解释放N端的中性氨基酸或碱性氨基酸(Ala>Phe>Tyr>Leu>Arg>Thr>Trp)，作用的天然底物包括:血管作用肽，神经肽激素，细胞因子和免疫调节剂等。研究证明，氨肽酶N在肿瘤发生、发展、侵袭转移、肿瘤血管生成、免疫功能调节以及病毒感染中发挥重要的作用。
[0003]I) APN在肿瘤细胞表面高度表达，能够降解细胞外基质，并作为一个新型信号转导分子参与肿瘤新血管的生成，从而促进肿瘤细胞浸润与转移(Bauvois, B.et al.Med ResRev.，2006，26(1):88; Zhang, X.et al.Curr.Med.Chem., 2008, 15 (27): 2850.) ? 2) APN 参与T淋巴细胞依赖的炎症反应，能够表达于抗原递呈细胞表面，降解免疫活性物质(如白介素-8);还降低了 T细胞对其抗原的识别能力，同时消弱了巨噬细胞和NK细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤能力，使机体免疫力下降。3)APN通过降解能够使HIV辅助受体CCR5脱敏的趋化因子Fmlp，从而降低细胞的天然免疫功能，并使CCR5增敏，促进HIV病毒进入宿主细胞(Shen ff.et al.Blood, 2000, 96 (8), 2887; Shipp MA, et al.Blood, 1993, 82(4), 1052.)04)APN作为人冠状病毒HC0V-229E和传染性胃肠炎病毒(TGEV)表面的受体，在上呼吸道感染(如:SARS)和急性肠 炎中扮演重要角色。(Delmas,B.et al.Nature, 1992，357，417; Yeager, CL.et al.Nature, 1992，420.)。5) APN能够降解血管紧张素，参与机体血压的调节(Mitsui, T.et al.Biol.Pharm.Bull., 2004, 27 (6):768.)。
[0004]Bestatin,商品名为乌苯美司，是一个具有β _氨基酸结构的类二肽化合物,是目前唯一一个上市的作为免疫增强剂用于白血病治疗的APN抑制剂，由于是从橄榄网状链霉菌(Streptomyces olivorecticuli)的培养液中分离得到,来源有限。因此,利用化学合成手段来获得具有抗肿瘤活性的小分子APN抑制剂具有重要的意义。
[0005]专利(CN200910020656.9)中报道了 α -氨基酰环酰亚胺类肽金属蛋白酶抑制剂及其应用，其中化合物13f具有较强的体内外抗肿瘤活性，但化合物13f结构中含有易被体内蛋白酶降解的肽键，体内代谢稳定性较差。化合物13f的化学结构式如下:
[0006]
【权利要求】
1.一种氨肽酶N抑制剂，化学名称为:2-((S)-3-(3-((S)-2-氨基-3-苯丙基)脲)-2，6-二氧哌啶-1-基)-N-羟基乙酰胺盐酸盐，具有结构式(I )的化合物:
2.权利要求1所述的一种氨肽酶N抑制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤:1)以Boc保护L-谷胺酰胺(I)为起始原料，经环合、亲核取代、脱Boc保护得中间体(4)，中间体(4)在三光气作用下制备得到中间体异氰酸酯(5)，合成路线为:
3.权利要求1所述的氨肽酶N抑制剂在制备抗肿瘤药物中的应用。
4.如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述的氨肽酶N抑制剂在制备抗卵巢癌和乳腺癌的药物中的应用。·
【文档编号】C07D211/88GK103848778SQ201410123847
【公开日】2014年6月11日 申请日期:2014年3月28日 优先权日:2014年3月28日
【发明者】张晓攀, 马文泉, 徐文方, 刘刚 申请人:潍坊高新生物园发展有限公司